3-溴-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶：性质与用途
3-溴-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶：性质与用途
3-bromo-4-methoxy-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine是一种卤代双环杂环化合物，在药物化学和药物发现领域作为多功能合成构建模块，尤其适用于制备靶向激酶的小分子化合物。
- IUPAC名称
- 3-溴-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
- 核心骨架
- 吡唑并[3,4-d]嘧啶（由吡唑环与嘧啶环稠合而成的双环含氮杂环）
- 关键官能团
- C-3位溴（亲电交叉偶联位点）和C-4位甲氧基（亲核取代位点）
- 产品编号
- B175349
- 主要用途
- 用于激酶抑制剂及其他生物活性杂环靶标的合成中间体
- 反应活性概况
- C-3位溴可参与钯催化的交叉偶联反应（Suzuki、Buchwald-Hartwig）；C-4位甲氧基可与胺及其他亲核试剂发生亲核芳香取代（SNAr）
化合物概述与结构特征
3-溴-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶属于吡唑并嘧啶类稠合双环杂环化合物，其中五元吡唑环通过共用的C-3a和C-7a原子（以吡唑并嘧啶编号）与六元嘧啶环稠合。该骨架与嘌呤具有生物电子等排关系，因此在药物化学领域是一种特权骨架。
该化合物具有两个正交反应位点：C-3位溴原子和C-4位甲氧基。C-3位溴为芳基溴，适用于钯催化的交叉偶联反应；而C-4位甲氧基在亲核芳香取代（SNAr）条件下（尤其与伯胺或仲胺反应时）可作为离去基团。这种双重官能度使该骨架在多步合成流程中能够进行序列性和选择性的结构多样化。
N-1位的NH互变异构体是1H-吡唑并嘧啶的典型形式，可通过烷基化或酰基化引入N-取代基，从而提供第三个结构修饰位点。
合成用途与反应化学
C-3位钯催化交叉偶联：C-3位芳基溴适用于多种Pd(0)/Pd(II)介导的转化反应。与芳基及杂芳基硼酸进行Suzuki–Miyaura偶联，可高效引入碳取代基。Buchwald–Hartwig胺化反应可引入芳氨基或二芳氨基。Sonogashira与端炔的偶联以及Negishi与有机锌试剂的偶联同样可行，可获得多样化的C-3取代类似物。
C-4位亲核取代：4-甲氧基因受嘧啶环氮原子的缺电子活化而对SNAr反应敏感。在温和加热条件下（通常60–100°C，极性非质子溶剂或质子溶剂中）与伯胺或仲胺反应，可将甲氧基替换为4-氨基衍生物，这是激酶抑制剂中常见的药效团基序。醇负离子亲核试剂同样可用于制备4-烷氧基类似物。
N-1位官能化：吡唑的N-H可用温和碱（如K2CO3）去质子化后与卤代烷烷基化，或与酰氯反应生成N-1取代产物，从而引入增溶基团或靶向基团。
上述互补反应活性使3-溴-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶成为化合物库合成中高效的三点多样化模板。
在药物发现中的研究应用
吡唑并[3,4-d]嘧啶骨架被公认为嘌呤的生物电子等排体，已在激酶抑制剂设计中得到广泛研究，尤其是针对ATP结合位点的抑制剂。由于激酶活性位点在进化上高度保守并对ATP嘌呤环具有最优化的结合能力，因此以吡唑并嘧啶为代表的嘌呤模拟杂环是抑制剂设计的有效起点。
3-溴-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的衍生物已被用作合成靶向酪氨酸激酶、周期蛋白依赖性激酶（CDK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等靶标化合物的中间体。通过SNAr获得的4-氨基取代模式在临床及临床前激酶抑制剂候选物中尤为常见。
除激酶生物学外，该骨架还在抗病毒、抗寄生虫及抗炎领域得到探索，充分体现了吡唑并嘧啶核心骨架在药物化学项目中的广泛适用性。因此，该化合物对肿瘤学、感染性疾病及免疫学领域的研究团队均具有重要价值。
在基于片段的药物发现（FBDD）和高通量筛选（HTS）化合物库设计中，B175349等双功能构建模块因能从单一原料快速生成结构多样的类似物而备受重视。
操作、储存与质量注意事项
储存：吡唑并嘧啶类构建模块作为固体在阴凉干燥条件下通常稳定。为最大限度延长货架期，B175349应密封储存于远离潮湿和光照的环境中，并按照产品分析证书（CoA）上规定的温度保存。此类杂环中间体通常适合冷藏保存（2–8°C）。
操作：操作有机溴化物和杂环化合物时应遵守标准实验室预防措施。建议使用适当的个人防护装备（PPE），包括手套、实验服和护目镜。产生粉尘或气溶胶的操作应在通风橱中进行。
溶解性：该化合物预计可溶于常见极性有机溶剂，如DMSO、DMF和乙腈，这些溶剂是生物测定和合成反应中制备储备液的典型选择。由于分子具有亲脂性的甲氧基和双环芳香性，其水溶性可能较有限。
纯度：对于合成和生物学应用，起始原料的纯度至关重要。研究人员应查阅每批产品随附的CoA，以获取经确认的纯度数据（通常通过HPLC和/或NMR评估）。批次特定规格优先于一般性信息。
稳定性提示：C-4位的甲氧基使该位置即使在无意反应条件下也易受强碱或亲核试剂的进攻；应避免在溶液中长时间接触浓缩胺类或强碱。
常见问题
吡唑并[3,4-d]嘧啶骨架在药物发现中为何具有重要价值？
吡唑并[3,4-d]嘧啶环系是公认的嘌呤生物电子等排体，即它能模拟ATP中嘌呤核的形状和氢键特征。这使其成为设计在酶活性位点与ATP竞争的激酶抑制剂的特权骨架。该骨架还提供多个化学修饰位点，便于优化效力、选择性和药代动力学性质。
如何在3-溴-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶中选择性地官能化C-3与C-4位？
C-3和C-4对不同反应机制有响应，从而实现正交选择性。C-3溴在钯催化交叉偶联条件下（如Suzuki、Buchwald–Hartwig）使用Pd催化剂和适当配体可被选择性活化，而C-4甲氧基不受影响。相反，亲核试剂（如胺）对C-4甲氧基的取代通过SₙAr机制进行，无需金属催化剂，且C-3的C–Br键在此条件下保持完整。依次应用两种化学反应可在各位点引入不同基团。
在生物测定中溶解B175349推荐使用哪些溶剂？
DMSO是生物测定中制备杂环构建模块储备液最广泛使用的溶剂，因为它对亲脂性芳香族化合物溶解性好，并且在典型工作浓度下（终浓度DMSO≤0.1% v/v）与大多数细胞和生化测定体系兼容。DMF和乙腈是纯合成应用的适用替代溶剂。预计水溶性有限，未经溶解性测试前不建议直接溶于水性缓冲液而不加有机助溶剂。
3-溴-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶中的N-H是否可以进行烷基化？
可以。N-1位吡唑的N-H可用温和无机碱（如碳酸钾）在极性非质子溶剂（如DMF或乙腈）中去质子化，所得负离子可与伯卤代烷反应生成N-1取代产物。若同时可能生成N-1和N-2烷基化产物，应注意区域选择性问题；反应条件及烷基化试剂的立体/电子特征会影响产物比例。
参考文献
- Comprehensive Medicinal Chemistry III, Elsevier — chapter on privileged heterocyclic scaffolds in kinase inhibitor design (general reference for pyrazolopyrimidine as purine bioisostere).
- Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH — reference for Pd-catalyzed cross-coupling reactions applicable to aryl bromides.
- Mérour, J.-Y. et al. The pyrrolo[2,3-d]pyrimidine and related fused-pyrimidine scaffolds in medicinal chemistry — general background on bicyclic purine bioisosteres (review article; specific journal/volume not confirmed).
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