近期，科学家们成功实现了抗癌药物Divarasib（GDC-6036）的规模化生产，这一成果点燃了大规模生产抗癌药物的希望之火。

在最新的一项研究中，由Sean M. Kell教授等人发表在Org. Process Res. Dev.期刊上的一篇文献，详细介绍了一种全新的合成方法：通过连续流化学合成KRAS G12C抑制剂Divarasib（GDC-6036）的高功能化喹唑啉有机锌。在这项研究中，科学家们采用了一种高效的连续流工艺技术，成功地将实验室中的概念验证实验转化为大规模生产。通过使用连续流反应器系统，他们克服了传统批量金属化工艺中的许多挑战，实现了Divarasib的喹唑啉有机锌试剂的规模化生产。在随后的选择性Negishi交叉偶联反应中，该方法展现出了优异的产量和性能。这一突破性的研究成果，不仅为抗癌药物的生产开辟了新的道路，同时也为其他药物的规模化生产提供了新的思路和方向。

关于Divarasib

Divarasib，一种具有口服生物利用度的药物，目前正处于治疗转移性非小细胞肺癌的后期临床开发阶段。作为KRAS G12C的高效选择性共价抑制剂，它展现出良好的临床活性和可控的安全性。据报道，在参与临床试验的29名患者中，有66%的患者获得了未确认的总体反应，62%的患者获得了确认的总体反应。这表明，超过60%的晚期患者的肿瘤缩小了30%以上。近70%的患者肿瘤显著缩小，Divarasib为肠癌患者带来了新的希望。

随着更多患者的临床数据收集和研究的深入，Divarasib有望为更多的癌症患者提供更有效、更安全的治疗方案。其具有口服给药的便利性和良好的临床活性，以及可控的安全性，使其在癌症治疗领域具有巨大的潜力。

总的来说，Divarasib是一种值得期待的抗癌药物，其独特的机制和良好的临床数据表明，它有可能成为治疗转移性非小细胞肺癌和肠癌等癌症的有效手段。随着更多临床试验的进行和研究的深入，我们期待Divarasib能够为癌症患者带来更多的希望和更好的治疗选择。

Divarasib的放大工艺路线

近期，科学家们发现了一种KRAS共价键异位抑制剂，这一发现为调控这一关键靶点提供了前所未有的机会。值得注意的是，由于传统的小分子抑制剂被认为“不可药用”，因此开发一种稳健且可扩展的全新工艺放大路线变得至关重要。

在这一背景下，连续流工艺脱颖而出。这一工艺利用喹唑啉有机锌试剂作为关键中间体，通过创新的放大反应技术和塞流反应器的设计，成功解决了喹唑啉有机镁的不稳定性和反应器堵塞问题。

首先，研究人员在实验室规模下进行了深入研究，确定了最佳的反应条件和工艺参数。随后，他们设计了一个由活塞流反应器（PFR）和连续搅拌反应器（CSTR）组成的反应器组，以精确控制温度和停留时间。在工艺流程中，关键的喹唑啉有机锌偶联剂3是通过溴喹唑啉1与i-PrMgCl-LiCl在-70℃下发生金属卤素交换反应，生成喹唑啉有机镁中间体2。随后，在升温至10℃前与ZnCl2溶液发生反金属反应而得到。

尽管该工艺已成功地扩展到125公斤的规模，但仍存在一些限制。例如，必须在容量有限的专用反应器组中进行反应，这大大限制了批量工艺的产量和进一步放大。此外，该工艺预计将消耗过量的液氮，对环境造成重大影响，并需要大量的物流工作。

因此，尽管连续流工艺在合成喹唑啉有机锌试剂方面展现出巨大潜力，但仍需进一步优化和完善，以实现更高效、环保和可持续的生产方式。

方案1. 第二代超选择性根岸交叉偶联

由于连续流工艺的优化在研究阶段会导致较高的材料消耗，因此首先研究现有的间歇反应条件，以获得有关基本反应动力学的重要知识，然后再在专用的塞流反应器系统中进行参数优化。在研究阶段，优化连续流工艺可能会产生较高的材料消耗。因此，我们应先深入研究现有的间歇反应条件，以深入了解基本反应动力学的重要知识。在此基础上，我们再在专用的塞流反应器系统中进行参数优化，以确保连续流工艺的稳健性和可扩展性。通过这样的方式，我们可以更好地掌握连续流工艺的内在机制，并为其未来的工业化生产奠定坚实的基础。

表1. 喹唑啉有机镁在0℃下的稳定性

为了验证对工艺流程的理解，并确认从实验室研发到工厂生产的放大效应，研究者精心设计并安装了一套中等规模的试验反应器。这套反应器的运行规模更接近于预期的工厂生产能力，即每小时能够处理1.27公斤的原料。这一步骤至关重要，因为它不仅有助于验证工艺流程的可行性，还能够为未来的大规模生产提供可靠的数据和经验。通过这样的方式，研究者可以更好地理解工艺流程的性能，并在实际生产中做好充分的准备，以确保工艺流程的稳定性和可扩展性。

含有锌中间体3的粗有机溶液20克（42毫摩尔）和1000克（2.09摩尔）的规模上以经典的间歇模式连续进行根岸偶联，无需进一步处理。

表2. 上升和稳态性能

在实验室试验和试点活动中，连续流工艺展现出卓越的稳定性和可扩展性。通过精确控制温度和停留时间，该工艺成功合成了稳定且高纯度的喹唑啉有机锌试剂。实验结果显示，在规模化试验中，工艺参数保持稳定，没有出现明显的偏移现象。此外，转化率和纯度也得以保持在高水平，显示出良好的可重复性和可扩展性。这一结果表明，连续流工艺在规模化生产中具有巨大的潜力，能够为制药和其他相关行业提供高效、可靠和环保的生产方式。

小结

本研究开发了一种具有扩展潜力的连续流工艺，用于合成KRAS G12C抑制剂divarasib的关键中间体——高官能化喹唑啉有机锌。这一工艺不仅提高了反应效率，而且有望推动更多药物的研发和工业化生产。通过消除高灵敏度反应序列放大的主要后勤障碍，该工艺为药物制造领域带来了革命性的变革。同时，divarasib的研究为癌症患者带来了新的希望，成为抗癌道路上的一大里程碑。随着更多药物的研发和生产，我们期待这种连续流工艺能够为制药行业带来更广泛的应用和影响。