叔丁基 5-氰基-3-碘-1H-吲哚-1-羧酸酯：性质与用途
叔丁基 5-氰基-3-碘-1H-吲哚-1-羧酸酯：性质与用途
tert-Butyl 5-氰基-3-碘-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯是一种Boc保护的C-3碘代吲哚，带有C-5氰基，使其成为钯催化交叉偶联反应及后续药物合成中高度通用的双功能构建模块。
- CAS号
- 待确认——请参见审查标记
- 分子式
- C14H13IN2O2
- 关键官能团
- Boc氨基甲酸酯（N-1）、C-3碘、C-5氰基
- 主要合成用途
- 钯催化交叉偶联（Suzuki、Sonogashira、Negishi）中的亲电偶联伙伴
- N-1保护基
- 叔丁氧羰基（Boc），可在温和酸性条件下脱除
- 储存建议
- 于阴凉、干燥、通风处避光防潮储存；完整信息请参见安全数据表
- 产品编号
- T195404
化学特性与结构特征
tert-Butyl 5-氰基-3-碘-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯（产品编号T195404）是一种卤代氮保护吲哚衍生物。该化合物在吲哚骨架上具有三个策略性定位的官能团：
- N-1 Boc基团：氮上的叔丁氧羰基（Boc）保护基可防止后续转化中不必要的N-烷基化或N-金属化，并可在温和酸性条件下（如DCM中的TFA或二氧六环中的HCl）轻松脱除。
- C-3碘取代基：C-3位的碳–碘键是对钯(0)催化剂氧化加成最具反应活性的位点，可实现高效的交叉偶联反应。芳基碘化物在反应活性方面通常优于相应的溴化物或氯化物。
- C-5氰基：C-5位的腈基作为吸电子基团，可调节吲哚环的电子密度。重要的是，氰基本身是一个多功能转化位点，可转化为羧酸、胺（通过还原）、四唑或脒，从而大幅扩展由该单一起始物料可实现的结构多样性。
这三个特征的组合——可脱除的氮保护基、高反应活性的芳基碘化物以及可转化的腈基——使该化合物成为构建含吲哚复杂分子的特别高效的骨架。
在合成化学中的应用
tert-Butyl 5-氰基-3-碘-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的C-3芳基碘化物官能团使其成为多种过渡金属催化反应中出色的亲电偶联伙伴：
- Suzuki–Miyaura偶联：在Pd(0)/Pd(II)催化下与芳基硼酸或硼酸酯反应，生成C-3芳基化吲哚，可用于针对激酶和GPCR的药物化学研究。
- Sonogashira偶联：与末端炔烃偶联（Cu/Pd协同催化）可提供3-炔基吲哚基序，作为后续环化形成杂环体系的前体。
- Negishi和Kumada偶联：可使用有机锌或格氏试剂在C-3位引入烷基或烯基。
- Buchwald–Hartwig胺化：通过Pd催化的C–N键形成，在C-3位引入胺基伙伴。
除交叉偶联外，C-5位的氰基还可参与环加成反应（例如与叠氮化物的[3+2]环加成形成四唑）、亲核加成及还原反应。对碘、氰基和Boc基团进行顺序化学选择性操作，可从单一前体获得高度复杂的吲哚药效团，从而减少合成步骤数量并提高效率。
在药物研究与药物发现中的作用
吲哚核是已批准药物和候选药物中最常见的杂环骨架之一。取代吲哚广泛出现于肿瘤学、神经学、抗感染和心血管医学等多个治疗领域。tert-Butyl 5-氰基-3-碘-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯在药物发现中尤具价值，原因如下：
- Boc基团可在自动化平行合成和固相工作流程中实现安全操作，并可在最终脱保护步骤中去除，以揭露游离NH吲哚。
- C-5氰基是羧酸的生物等排体，与极性质子基团相比可改善膜渗透性，这是先导化合物优化过程中的重要考量。
- 吲哚的C-3位是公认的药效团方向；C-3取代吲哚存在于血清素受体（5-HT）活性化合物及众多激酶抑制剂骨架的结构中。
- 从该单一构建模块通过平行偶联及后续氰基操作所能实现的分子复杂性，与基于片段的药物发现（FBDD）和多样性导向合成（DOS）策略高度契合。
从事药物化学库合成的研究人员将发现T195404是进入具有可调物理化学性质的结构多样3,5-二取代吲哚集合的高性价比切入点。
操作、储存与安全注意事项
与所有含卤素和腈官能团的合成试剂一样，使用tert-Butyl 5-氰基-3-碘-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯时必须遵循适当的实验室安全规程：
- 储存：存放于阴凉、干燥、通风良好的地点，避光防潮。不使用时确保容器密封。建议的储存温度及具体稳定性数据应以Aladdin Scientific提供的产品安全数据表（SDS）和分析证书（CoA）为准。
- 个人防护装备（PPE）：使用适当的手套、实验服和护目镜。称量或溶解化合物时在通风橱中操作。
- 腈基注意事项：尽管芳基腈的毒性远低于HCN，但良好实验室规范要求避免长时间吸入粉尘或蒸气。
- 废物处置：按照当地机构和政府关于卤代有机废物的法规进行废物处置。
- 急救：皮肤或眼睛接触时，用水充分冲洗。紧急程序请参阅完整安全数据表。
研究人员在使用前应始终查阅产品随附的最新安全数据表（SDS）。安全数据表可向Aladdin Scientific客户服务部门索取，或通过产品页面获取。
常见问题
tert-Butyl 5-氰基-3-碘-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯最适合哪些交叉偶联反应？
C-3芳基碘化物是钯催化Suzuki–Miyaura、Sonogashira、Negishi和Buchwald–Hartwig反应的出色亲电偶联伙伴。芳基碘化物是对氧化加成反应活性最高的芳基卤化物之一，使该化合物在标准催化条件下能高效参与这些转化。
如何从该化合物上脱除Boc保护基？
N-1 Boc基团可在标准温和酸性条件下裂解。常用脱保护方案包括在二氯甲烷（DCM）中用三氟乙酸（TFA）处理（通常在0°C至室温下），或使用1,4-二氧六环中的氯化氢（HCl）。在典型反应时间内，这些条件可选择性脱除Boc基团，而不影响芳基碘化物或氰基官能团。
C-5位的氰基能否进一步官能化？
是的，C-5氰基是进一步转化的多功能位点。它可在酸性或碱性水溶液条件下水解为羧酸，用LiAlH4或催化氢化还原为伯胺，通过[3+2]环加成与叠氮化物反应形成四唑，或用适当的氮亲核试剂转化为脒。这些转化大幅扩展了从T195404可获得的化学空间。
溶解该化合物推荐使用哪些溶剂？
DMF、DMSO、THF和乙腈等常用极性非质子溶剂通常适合溶解Boc保护的芳基碘代吲哚。具体溶解度和推荐溶剂应以Aladdin Scientific提供的产品分析证书（CoA）或技术文档为准，因为溶解度可能因批次和纯度而有所不同。
T195404是否适合用于基于片段的药物发现（FBDD）？
tert-Butyl 5-氰基-3-碘-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯非常适合作为FBDD工作流程中的合成构建模块。其多个正交反应位点可快速围绕吲哚核心产生结构多样性，而Boc基团则确保与FBDD和多样性导向合成项目中常用的自动化平行合成平台的兼容性。
参考文献
- Joule, J.A.; Mills, K. Heterocyclic Chemistry, 5th ed.; Wiley-Blackwell: Oxford, 2010. General reference for indole chemistry and reactivity.
- Miyaura, N.; Suzuki, A. Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds. Chem. Rev. 1995, 95, 2457–2483. doi:10.1021/cr00039a007
- Sonogashira, K. Development of Pd–Cu catalyzed cross-coupling of terminal acetylenes with sp2-carbon halides. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 46–49. doi:10.1016/S0022-328X(02)01158-0
- Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed.; Wiley: New York, 2006. Reference for Boc deprotection conditions.
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