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| 活性类型 | 活性值-log(M) | 作用机制 | 期刊 | 参考文献(PubMed IDs) |
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文献证明
在色谱分析、有机合成和交叉偶联反应领域已被 0 篇同行评审文献引用。
概述
PF-5274857是hedgehog (Hh)信号通路的抑制剂，作为Smoothened (Smo)的高效选择性拮抗剂，其IC50值为5.8 nM。
作为G蛋白偶联受体，Smoothened是hedgehog信号通路的组分，从果蝇到人类皆保守。此蛋白是致畸环巴胺的分子靶点。SMO可以作为原癌基因，SMO激活突变导致hedgehog信号通路不受控制的活化和癌症。
通过检测Smo下游基因Gli的转录活性可知，PF-5274857处理MEF细胞能够完全抑制Shh诱导的Hh信号通路活性。
PF-5274857是一种有效的，选择性Smoothened(Smo)拮抗剂，抑制Hedgehog (Hh)信号通路，IC50和Ki分别为5.8 nM和4.6 nM，可以穿透血脑屏障。
Information
PF-5274857 is a potent and selectiveSmoothened (Smo)antagonist, inhibitsHedgehog(Hh) signaling withIC50andKiof 5.8 nM and 4.6 nM, respectively, and can penetrate the blood–brain barrier.
In vitro
PF-5274857 completely inhibits Shh-induced Hh pathway activity with IC50 of 2.7 nM measured by the transcriptional activity of Smo downstream gene Gli1 in MEF cells. The μ-opioid receptor is weakly inhibited by PF-5274857 with a dissociation constant of 36 μM subsequently determined in a functional assay.
In vivo
PF-5274857 shows significant dose-dependent tumor growth inhibition (TGI) and induces tumor regression at high doses(>10 mg/kg)., PF-5274857 downregulates Gli1, Gli2, Ptch1, and Ptch2 gene expression levels to various degrees with maximal effects being achieved between 6 and 12 hours post-dose (Gli1 is the most sensitive gene), whereas PF-5274857 has little effect on Smo levels. In skin tissue, downregulation of Gli1 and Gli2 is also observed with a similar time course by PF-5274857. The model-derived drug concentration for half maximal inhibition of the tumor Gli1 mRNA production rate (IC50) by PF-5274857 is determined to be 8.9 nM in the Ptch+/−p53+/− medulloblastoma allograft mice, which mathematically corresponds to tumor regression of 119% TGI after 6 days of plasma exposure at this concentration. In the Ptch+/−p53−/− medulloblastoma allograft mice, the IC50 value is estimated to be 3.5 nM, consistent with the Ptch+/−p53+/− results. PF-5274857 is also able to cross the blood–brain barrier in rats within 4 hours post-dose.
Cell Data
cell lines：SW48, Colo 201, SW480, WiDr, Colo205, RKO E6, RKO, LoVo, HCT-116, SW620, HT29, W1417, DLD-1, HCT-8, Colo 320HSR, Hep-3B, OVCAR-3, MEC-1 cells
Concentrations：50 pM- 3 μM
Incubation Time：48 hours
Powder Purity:≥97%
规格
英文别名
1-(4-(5-chloro-4-(3,5-dimethylpyridin-2-yl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-3-(methylsulfonyl)propan-1-one
规格或纯度
10mM in DMSO
英文名称
PF-5274857
生化机理
PF-5274857 是一种强效的选择性 Smoothened（Smo）拮抗剂，可抑制 Hedgehog（Hh）信号传导，其 IC50 和 Ki 值分别为 5.8 nM 和 4.6 nM，并能穿透血脑屏障。
储存条件
-80℃储存
运输条件
特低温运输
作用类型
拮抗剂
名称和识别符
分子类型
小分子
Isomeric SMILES
CC1=CC(=C(N=C1)C2=CC(=NC=C2Cl)N3CCN(CC3)C(=O)CCS(=O)(=O)C)C
分子量
436.96
Reaxy-Rn
22484866
Reaxys-RN link address
https://www.reaxys.com/reaxys/secured/hopinto.do?context=S&query=IDE.XRN=22484866&ln=
技术文档
高级数据
关联靶点（人）
SMO
Tclin
平滑同源物(Smoothened homolog)
(1 活性数据)
化学和物理性质
溶解性
Solubility (25°C) In vitro DMSO: 57 mg/mL (197.71 mM); Ethanol: 15 mg/mL (52.02 mM); Water: Insoluble;
质检证书（CoA,COO,BSE/TSE 和分析图谱)
C of A & Other Certificates(BSE/TSE, COO):
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常见问题
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