简介

1,2,4-三氮唑（作为配位化合物中的配体时缩写为Htrz）是是由两个碳原子和三个氮原子组成的五元环——三氮唑（C2H3N3）的两个同分异构体之一。1,2,4-三氮唑及其衍生物具有广泛的应用。[1]

图1. 1,2,4-三唑

1,2,4-三氮唑是一种共平面的分子，其C-N键和N-N键的键长均在136-132pm的范围内，与芳香族化合物一致。[2] 尽管可以设想1,2,4-三唑有两种互变异构体，但事实上只有一种存在形式。

1,2,4-三氮唑是两性的，在水溶液中氮的质子化和去质子化都易于发生。1,2,4-三氮唑鎓离子（C2N3H4+）的pKa为2.45。中性分子的pKa为10.26。[3]

合成和制备

1,2,4-三氮唑可以通过艾因霍恩-布伦纳反应（Einhorn-Brunner Reaction）或佩利扎里反应（Pellizzari Reaction）制备。未取代的1,2,4-三氮唑可以由氨基硫脲通过甲酸酰化，然后1-甲酰基-3-氨基硫脲环化为1,2,4-三甲唑-3(5)-硫醇来制备；硫醇经硝酸或过氧化氢氧化得到1,2,4-三氮唑。[5]

图2.  {[Fe(triazolate)(triazole)2](BF4)}n的结构部分[4]

1,2,4-三氮唑拥有独特且优异的偶极作用、溶解性、刚性以及氢键形成能力等化学性质，不仅如此，1,2,4-三氮唑还可作为羧酸、酰胺和酸等基团的生物电子等排体，因此存在于许多药物结构中，也成为了新药设计和开发的优选骨架之一。[6] [7] 1,2,4-三氮唑现已广泛应用于多种临床药物，包括抗真菌药物氟康唑和伊曲康唑[8]以及植物生长调节剂多效唑。[9] 而在配位化学中，1,2,4-三氮唑阴离子常作为桥接配体。[10]

应用

1,2,4-三氮唑衍生物已被积极用于制备许多生物活性物质和功能性材料当中。[11]目前，已约有15种上市药物和50种候选药物含有1,2,4-三氮唑结构。[12]

图3. 1,2,4-三氮唑的医学和技术应用实例

上图所示的药物分子中，化合物1氟康唑（Fluconazole）和化合物2利巴韦林（Ribavirin）已分别作为抗真菌和抗病毒药物成功商业化上市。化合物3抗HIV-1药物多拉韦林（Doravirine）于2018年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，多拉韦林是一种非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)，其结构中也含有1,2,4-三氮唑结构。

1,2,4-三氮唑的技术应用包括缓蚀剂（如图3中的化合物4）[13]、离子液体（如图3中的化合物5）[14]、金属络合剂[15]、用于发光器件的有机聚合物[16]和树枝状聚合物[17]。其中，缓蚀剂的抑制效率会随着其分子周围的电子密度的增加而增加，因此BBATT已被证实是一种比EBATT更好的缓蚀剂。此外，基于芳基/烷基取代咪唑鎓盐的离子液体构成了具有高度柔性的新一代离子液体。更值得一提的是，去质子化的母体1,2,4-三氮唑最近被证明是一种适用于酯的氨解和酯交换的活性酰基转移催化剂。[18]

参考文献

1. Potts K. T. (1961). "The Chemistry of 1,2,4-Triazoles". Chemical Reviews. 61 (2): 87–127.  https://doi.org/10.1021/cr60210a001

2. Jeffrey, G. A.; Ruble, J. R.; Yates, J. H. (1983). "Neutron diffraction at 15 and 120 K and ab initio molecular-orbital studies of the molecular structure of 1,2,4-triazole". Acta Crystallographica Section B: Structural Science. 39 (3): 388–394.  https://doi.org/10.1107/S010876818300258X

3. Garratt, Peter J. (1996). "1,2,4-Triazoles". Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. pp. 127–163.  https://doi.org/10.1016/B978-008096518-5.00080-0

4. Grosjean, Arnaud; Négrier, Philippe; Bordet, Pierre; Etrillard, Céline; Mondieig, Denise; Pechev, Stanislav; Lebraud, Eric; Létard, Jean-François; Guionneau, Philippe (2013). "Crystal Structures and Spin Crossover in the Polymeric Material [Fe(HTRZ)2(TRZ)](BF4) Including Coherent-Domain Size Reduction Effects" (PDF). European Journal of Inorganic Chemistry. 2013 (5–6): 796–802.  https://doi.org/10.1002/ejic.201201121

5. C. Ainsworth (1960). "1,2,4-Triazole". Organic Syntheses. 40: 99.  https://doi.org/10.15227/orgsyn.040.0099

6. Keri, Rangappa S.; Patil, Siddappa A.; Budagumpi, Srinivasa; Nagaraja, Bhari Mallanna (2015). "Triazole: A Promising Antitubercular Agent". Chemical Biology & Drug Design. 86 (4): 410–423.  https://doi.org/10.1111/cbdd.12527

7. Kaur, Ramandeep; Ranjan Dwivedi, Ashish; Kumar, Bhupinder; Kumar, Vinod (2016). "Recent Developments on 1,2,4-Triazole Nucleus in Anticancer Compounds: A Review". Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. 16 (4): 465–489.  https://doi.org/10.2174/1871520615666150819121106

8. Kathiravan, Muthu K.; Salake, Amol B.; Chothe, Aparna S.; Dudhe, Prashik B.; Watode, Rahul P.; Mukta, Maheshwar S.; Gadhwe, Sandeep (2012). "The biology and chemistry of antifungal agents: A review". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (19): 5678–5698.  https://doi.org/10.1016/j.bmc.2012.04.045

9. Tesfahun, Wakjira (January 1, 2018). Yildiz, Fatih (ed.). "A review on: Response of crops to paclobutrazol application". Cogent Food & Agriculture. 4 (1): 1–9.  https://doi.org/10.1080/23311932.2018.1525169

10. Haasnoot, Jaap G. (2000). "Mononuclear, oligonuclear and polynuclear metal coordination compounds with 1,2,4-triazole derivatives as ligands". Coordination Chemistry Reviews. 200–202: 131–185.  https://doi.org/10.1016/S0010-8545(00)00266-6

11. For a general review, see Curtis A.D.M.; Jennings, N. in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 3rd edition, eds. A.R. Katritzky, C.A. Ramsden, E.F.V. Scriven, and R. J.K. Taylor Pergamon, Oxford, 2008. Vol. 5, p. 160.

12. www.drugbank.ca; accessed on August 2019.

13. John, S.; Joseph, A. Ind. Eng. Chem. Res. 2012, 51, 16633.

14. Meyer, D.; Strassner, T. J. Org. Chem. 2011, 76, 305.

15. Wang, Y.-L.; Zhang, N.; Liu, Q.-Y.; Shan, Z.-M.; Cao, R.; Wang, M.-S.; Luo, J.-J.; Yang, E.-L. Cryst. Growth&Design 2011, 11, 130.

16. Z. Liu, Y. X. Cheng, G. P. Su, L. X. Wang, X. B. Jing, and F. S. Wang, Synth. Met. 2003, 137, 1113.

17. Maes, W.; Verstappen, B.; Dehaen, W. Tetrahedron 2006, 62, 2677.

18. Yang, X.; Birman, V.B. Org. Lett. 2009, 11, 1499.

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