在癌症研究领域，KRAS基因一直占据着重要且特殊的地位。多年来，由于其复杂的结构和功能特性，KRAS被视为 “不可成药” 靶点，然而随着科研技术的不断进步，针对KRAS的靶向治疗取得了突破性进展。2025年美国癌症研究协会（AACR）年会犹如一场学术盛宴，集中展示了KRAS靶向药物研发领域的最新成果，众多创新药物纷纷崭露头角，为癌症患者带来了新的希望。

一、已上市KRAS G12C抑制剂的困境与突破方向

         2021年，sotorasib成功获批，成为全球首个KRAS抑制剂，用于治疗携带 KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。紧接着，2022年adagrasi 也获批用于相同适应症。这两款药物的问世，无疑开启了KRAS靶向治疗的新纪元。但在临床应用中，它们暴露出了一个严峻的问题 —— 耐药性。多数对这两款药物产生响应的患者，最终会因获得性耐药而导致病情复发。因此，深入探究原发性和获得性耐药机制，开发能够增强和延长 G12C 抑制剂乃至所有 RAS 抑制剂临床疗效的联合疗法，成为当下该领域亟待攻克的重大难题。

二、2025 AACR公布的重磅新药进展

（一）针对不同KRAS突变亚型的新型抑制剂

         1. Zoldonrasib（RMC-9805）：来自Revolution Medicines的Zoldonrasib，是一款极具潜力的KRAS G12D选择性抑制剂。在I期临床试验中，它展现出了令人瞩目的疗效。在复发性NSCLC患者群体里，每日接受1200mg剂量治疗的患者，客观缓解率（ORR）高达61%，疾病控制率（DCR）达到89%，中位至缓解时间仅为1.4个月。不仅如此，在2025年全球胃肠道癌症研讨会上公布的数据显示，在KRAS G12D突变的胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，总体缓解率为 30%，疾病控制率为 80%，86% 的患者循环肿瘤 DNA（ctDNA）中 KRAS G12D 突变的变异等位基因频率（VAF）下降超过 50%，39% 的患者实现了100%的下降。其作用机制是作为分子胶，促使亲环蛋白A与结合GTP的RAS之间形成非共价配体介导的蛋白质-蛋白质相互作用，随后对突变的天冬氨酸12残基进行共价修饰，从而实现对野生型RAS的选择性抑制。

图1：Zoldonrasib，Cas No: 2922732-54-3

         2. RMC-5127：同样由Revolution Medicines研发的RMC-5127，是一种针对KRAS G12V突变的口服活性且具有脑渗透性的突变选择性三重复合物抑制剂。它先与亲环蛋白A（CypA）非共价结合形成二元复合物，再与RASG12V (ON) 结合，形成高亲和力的三复合物，从空间位阻角度有效抑制RAS与其他蛋白的结合。在KRASG12V突变癌细胞中，RMC-5127能够显著抑制RAS通路，降低细胞增殖速率，并诱导细胞凋亡，为RAS突变癌症（如非小细胞肺癌）的治疗提供了新的可能。

图2：RMC-5127

         3. AMG410：安进公司的AMG410堪称泛KRAS抑制剂领域的一颗新星。它是一种非共价选择性泛KRAS抑制剂，对KRAS G12D、KRAS G12V和KRAS G13D等多种突变体均表现出强大的抑制活性，IC50值低至1-4 nM，并且对 HRAS和NRAS的选择性高于100倍。值得一提的是，AMG410能够同时作用于KRAS的GTP（开启）和GDP（关闭）状态，是一种双抑制剂（GDP状态的 Kd值为1nM；GTP状态的Kd值为22 nM）。这种独特的作用方式使其能够不依赖KRAS的循环状态，有效阻断KRAS信号传导，同时抑制野生型KRAS扩增的肿瘤细胞增殖，在结直肠癌、胰腺癌和肺癌等多种癌症的研究中展现出广阔的应用前景。

图3：AMG410，Cas No: 3040175-17-2

         4. AZD0022：阿斯利康的AZD0022是一种选择性口服KRAS G12D抑制剂。2023年11月，阿斯利康与祐森健恒达成授权合作，获得了临床前阶段的靶向 KRAS G12D突变的小分子候选药物UA022项目的全球独家授权，AZD0022很可能由此而来。该突变在约34%的胰腺导管腺癌、12%的结直肠癌、4%的非小细胞肺癌以及其他多种癌症中均可检测到。目前，AZD0022已进入国际1/2期临床试验阶段，在GP2D异种移植模型中，它能够有效抑制KRAS通路，为 KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者带来了新的治疗希望。

图4：AZD0022，Cas No: 2958627-18-2

（二）新一代KRAS G12C抑制剂

         1. Divarasib（GDC-6036）：由Genentech研发的Divarasib，是一种具有口服生物利用度的选择性KRAS G12C抑制剂，其IC50 <0.01 μM。它能够与 KRAS G12C的开关II（SW-II）口袋共价结合，将KRAS G12C不可逆地锁定在非活动的GDP结合状态，在临床前模型中对耐药突变展现出了一定的抑制潜力。

图5：Divarasib，Cas No: 2417987-45-0

         2. Garsorasib：InventisBio开发的Garsorasib是一种共价KRASG12C抑制剂，IC50值为10nM 。它在多种癌症的研究中展现出潜力，包括胰腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌以及肺癌（非小细胞肺癌）等。研究发现，Garsorasib与PD-1抑制剂联合使用时，能够显著增强PD-1抑制剂在肺癌小鼠模型中的疗效，为癌症联合治疗提供了新的思路。

图6：Garsorasib，Cas No: 2559761-14-5

         3. MK-1084：默克的MK-1084是一种选择性KRAS G12C的共价抑制剂，目前正处于I期临床试验（NCT05067283）阶段。它具有抗癌活性，既可以单独使用，也能与pembrolizumab联合用于癌症研究，为KRAS G12C突变癌症的治疗提供了更多的用药选择。

图7：MK-1084，Cas No: 2641216-67-1

         4. Opnurasib（JDQ-443，NVP-JDQ443）：NVS公司的Opnurasib是一种口服有效且选择性的共价KRAS G12C抑制剂，具有明确的抗肿瘤活性。

图8：Opnurasib，Cas No: 2653994-08-0

         5. Elironrasib（RMC-6291）：RevMed的Elironrasib是一种口服有效的 KRAS G12C (ON)共价抑制剂。它能够在肿瘤细胞内促使KRASG12C (ON)和亲环蛋白A（CypA）形成三复合物，通过空间阻断RAS效应子结合的方式，阻止 KRAS G12C (ON)发出信号。在实验中，Elironrasib能够有效抑制ERK信号通路，诱导KRAS G12C突变H358细胞凋亡，同时抑制KRAS G12C突变细胞的增殖，中位IC50为0.11 nM。

图9：Elironrasib，Cas No: 2641998-63-0

（三）非共价与降解剂类创新药物

         1. MRTX0902：Mirati公司的MRTX0902是一种脑渗透性的口服有效的 SOS1抑制剂，IC50为46 nM。其作用机制与传统KRAS抑制剂有所不同，为KRAS相关信号通路的抑制提供了新的方向。

图10：MRTX0902，Cas No: 2654743-22-1

         2. MRTX1133：同为Mirati研发的MRTX1133，是一种非共价、强效且选择性的炔烃类KRAS G12D抑制剂。它能够以最佳方式填充KRAS G12D的开关II口袋，并延伸出三个取代基与蛋白质进行良好的相互作用，对KRAS G12D的KD值低至0.2pM。MRTX1133通过阻止SOS1催化的核苷酸交换以及KRAS G12D/GTP/RAF1复合物的形成，有效抑制突变体KRAS依赖性信号转导。在细胞实验中，MRTX1133展现出一位数纳摩尔活性，在含有KRAS G12D突变的肿瘤模型中具有显著的体内疗效，且能够选择性抑制KRAS G12D突变体肿瘤细胞，而对KRAS野生型细胞无明显影响。

图11：MRTX1133，Cas No: 2621928-55-8

         3. ASP3082：安斯泰来的ASP3082是一种口服的KRAS G12D降解剂，它能够特异性地降解KRAS G12D蛋白，主要用于治疗KRAS G12D驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体瘤。虽然该药物可能面临停产风险，但其“降解替代抑制”的创新理念，为解决KRAS G12D突变相关癌症的耐药问题提供了全新的策略方向。

图12：ASP3082

         4. Luna18：Chugai的Luna18是一种口服环状肽KRAS和ERK抑制剂。在RAS突变的癌细胞中，Luna18能够磷酸化ERK和AKT，有效降低细胞增殖速率。在小鼠异种移植模型中，它通过抑制RAS与鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs）的相互作用，展现出持久的RAS信号抑制效果和强大的抗癌活性。研究表明，Luna18对KRAS基因改变的多种细胞系，如结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌和胰腺癌等，均具有显著的细胞疗效。

图13：Luna18，Cas No: 2676177-63-0

         5. RMC-6236：RevMed的RMC-6236是一种口服活性的非共价RAS (ON)抑制剂。它能够破坏野生型或突变型RAS蛋白与BRAF的RAS结合域的相互作用，对野生型KRAS、NRAS、HRAS及多种致癌RAS变体的EC50值在28-220nM之间。在实验中，RMC-6236能够有效抑制pERK，对KRAS突变的肿瘤展现出明确的抗肿瘤活性。

图14：RMC-6236，Cas No: 2765081-21-6

         6. FMC-376：Frontier Medicines的FMC-376是一种KRASG12C抑制剂。在非小细胞肺癌和结直肠癌小鼠模型中，FMC-376能够显著减小肿瘤的大小。尤为引人注目的是，当FMC-376与PD-1抑制剂联合使用时，能够进一步增强PD-1抑制剂在肺癌小鼠模型中的疗效，为癌症联合治疗方案的优化提供了有力的实验依据。

         7. LY3962673、LY3537982、LY4066434：礼来公司积极布局KRAS靶向药物研发，LY3962673是其开发的KRASG12D抑制剂，LY3537982是KRASG12C抑制剂，LY4066434则是pan-RAS抑制剂。这三款药物从不同角度针对KRAS相关靶点，为KRAS突变癌症的治疗提供了多样化的选择，也体现了礼来公司在该领域全面且深入的研发策略。

         8. BI 3706674：来自BI的BI 3706674是一种泛RAS抑制剂。它能够对多种RAS相关信号通路产生抑制作用，有望为携带不同RAS突变的癌症患者提供有效的治疗手段，目前其具体的临床疗效和应用前景仍有待进一步的临床试验验证。

         9. BBO-8520：BBOT的BBO-8520是一种靶向KRASG12C的直接小分子共价抑制剂，具有较高的口服利用度。它同时具备KRASG12C (OFF)抑制剂特性和阻断KRAS G12C (ON)信号的作用。BBO-8520通过与GTP结合蛋白相互作用，抑制KRASG12C (ON)，进而抑制细胞增殖。此外，它还能快速且完全地阻断 RAS-RAF1相互作用，使KRASG12C回到非活性(OFF)状态，为KRAS G12C突变癌症的治疗提供了一种独特的双重作用机制药物。

图15：BBO-8520，Cas No: 2893809-51-1

附：重点药物研发管线速览

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