4-氯-2-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶：操作规程
4-氯-2-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶：操作规程
4-氯-2-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶是一种氟化杂环构建单元，在药物化学中被广泛用于通过4-氯位的亲核芳香取代反应合成激酶抑制剂及其他具有生物活性的小分子化合物。
- 货号
- C191019
- 分子式
- C7H2ClF3N2S
- 分子量
- 254.61 g/mol
- 核心骨架
- 噻吩并[3,2-d]嘧啶
- 关键反应位点
- 4-氯位（易发生亲核芳香取代反应）
- 取代基效应
- 2-三氟甲基基团提高亲电性和代谢稳定性
- 推荐储存条件
- 阴凉、干燥、通风良好处；密封保存，避免潮湿和光照
化学特性与性质
4-氯-2-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶（阿拉丁货号：C191019；分子式 C7H2ClF3N2S；分子量 254.61 g/mol）是一种双环杂芳香族化合物，由噻吩环与嘧啶环以[3,2-d]方式稠合而成。该化合物具有两个关键功能基团：位于4位的氯原子，在亲核芳香取代（SNAr）反应中作为亲电离去基团；以及位于2位的三氟甲基（–CF3）基团。
–CF3基团具有强烈的吸电子诱导效应，可活化环体系以利于亲核进攻，同时赋予化合物更高的亲脂性和对氧化代谢的抗性——这些特性在药物发现项目中备受重视。噻吩并嘧啶骨架本身与嘌呤具有生物等排关系，已被广泛用于设计ATP竞争性激酶抑制剂。
安全与操作注意事项
在使用4-氯-2-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶之前，请查阅阿拉丁科学提供的最新安全数据表（SDS）。该化合物含有芳基氯和三氟甲基基团，应视为对皮肤、眼睛和呼吸道具有潜在刺激性的物质。
- 个人防护装备（PPE）：始终佩戴防化学品飞溅的安全护目镜、丁腈手套（最低厚度0.1 mm）并穿实验室工作服。称量或溶解化合物时须在经认证的通风橱中进行操作。
- 防止吸入：避免产生粉尘或气溶胶。如无通风橱，应使用防尘口罩或半面罩式呼吸器。
- 皮肤和眼睛接触：皮肤接触时，立即用肥皂和水冲洗至少15分钟。眼睛接触时，用大量清水冲洗至少15分钟，并立即就医。
- 废物处置：将所有废物（溶剂冲洗液、被污染材料）收集于明确标识的含卤废物容器中，并按照当地机构及政府法规进行处置。
储存方案
妥善储存对于长期维持4-氯-2-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶的化学完整性至关重要。
- 温度：除非提供的CoA或SDS另有说明，否则在阴凉干燥处室温（15–25 °C）储存。也可在冷藏条件（2–8 °C）下储存以延长保质期；开封前应将容器恢复至室温，以防止冷凝水产生。
- 防潮：芳基氯官能团在长期暴露于潮湿环境下易发生水解。应将其存放于密封紧实的容器中，并在外层容器中放置干燥剂（如分子筛或硅胶）。
- 避光：避免直接日光和紫外光照射。尽量使用棕色玻璃容器或铝箔包装容器。
- 惰性气氛：对于已开封材料的长期储存，考虑在重新密封前向容器中充入干燥氮气或氩气。
- 分类存放：根据相容性指南，避免与强碱、强氧化剂及产湿材料共同存放。
溶液配制与典型实验室用途
4-氯-2-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶通常用作SNAr反应和钯催化交叉偶联化学中的亲电构建单元。请按照以下步骤进行常规溶液配制和使用。
溶解性与溶剂选择
该化合物预期可溶于常见极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、四氢呋喃（THF）和乙腈。在水性体系中溶解度有限。在配制大批量溶液前，务必通过实验验证溶解性。
储备液配制
- 将密封容器恢复至室温（从冷藏储存取出后至少30分钟）。
- 在分析天平上去皮称量一个干净干燥的玻璃小瓶。
- 在通风橱中使用防静电称量纸或预先称重的容器称取所需量的化合物。
- 加入适量干燥溶剂（如无水DMF或DMSO）以达到所需浓度（典型储备液：0.1–0.5 M）。
- 盖紧瓶盖，短暂涡旋或超声处理至完全溶解。
- 在小瓶上标注化合物名称、货号（C191019）、浓度、溶剂、配制日期及操作者姓名缩写。
亲核芳香取代（SNAr）——通用指导
4-氯位是主要的亲电反应位点。胺类亲核试剂（伯胺或仲胺）、醇类（以醇盐形式）和硫醇可在温和至中等条件下取代氯离子。反应通常在极性非质子溶剂中进行，并加入适当的碱（如K2CO3、Et3N或DIPEA），温度范围根据亲核试剂活性从室温至100 °C不等。
质量验证与故障排除
在将化合物投入关键合成之前，请执行以下质量检查：
- 外观检查：化合物应呈固体状（颜色可能因批次而异；请查阅分析证书）。如材料出现异常变色、结块或与CoA不符的强烈气味，请勿使用。
- TLC检查：进行薄层色谱分析（硅胶60 F254，适宜洗脱剂如4:1正己烷/乙酸乙酯），将Rf值与参考品或此前已表征的样品进行比对。
- NMR验证：在DMSO-d6或CDCl3中的1H NMR谱图应与预期的芳香质子模式一致，且无多余峰。19F NMR将确认–CF3单峰。
- 纯度确认：如化合物用于关键生物测定，应核实CoA上标注的HPLC纯度（UV 254 nm）。
常见故障排除问题
| 问题 | 可能原因 | 建议措施 |
|---|---|---|
| SNAr反应转化率低或无转化 | 碱量不足、温度过低或亲核试剂活性差 | 增加碱的当量，提高反应温度，或换用活性更高的亲核试剂或更强的碱 |
| 化合物未能完全溶解 | 溶剂选择错误或溶剂含残余水分 | 改用无水DMF或DMSO；确保溶剂为新开封或已用分子筛干燥处理 |
| 材料降解或变色 | 储存期间受潮或光照 | 请勿使用；联系阿拉丁科学客户服务，并注明货号C191019 |
常见问题
溶解4-氯-2-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶推荐使用哪些溶剂？
推荐使用极性非质子溶剂，如无水DMF、DMSO、THF和乙腈。该化合物水溶性有限，因此水性缓冲液通常不适合作为主要溶剂。请始终使用新开封或新鲜干燥的溶剂，以避免芳基氯的水解。
在三氟甲基存在的情况下，4-氯基团能否被选择性官能化？
是的。4-氯位是SₙAr反应和钯催化交叉偶联反应（如Buchwald–Hartwig胺化、Suzuki偶联）的主要反应位点。2位的三氟甲基基团在标准偶联条件下化学惰性，仅作为吸电子取代基发挥作用，在增强C-4亲电性的同时不参与反应。
如何储存4-氯-2-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶以最大限度延长保质期？
将化合物存放于密封紧实的容器中，置于阴凉、干燥、通风良好的地方，避免潮湿和直接光照。对于已开封材料的长期储存，重新密封前应向容器中充入干燥氮气或氩气，并考虑在外层容器中放置干燥剂袋。每次使用前，务必让冷藏储存的材料在开封前恢复至室温。
4-氯-2-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶是否适用于激酶抑制剂的合成？
噻吩并嘧啶骨架是嘌呤环系统公认的生物等排体，已被广泛应用于ATP竞争性激酶抑制剂的设计中。4-氯离去基团可方便地引入多种胺类或其他亲核试剂，从而构建化合物库用于激酶选择性分析。–CF₃基团还能增强代谢稳定性，这是药物候选物优化中的理想特性。
该化合物适用哪些废物处置程序？
所有含有4-氯-2-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶的废物，包括溶剂冲洗液和被污染的固体废物，必须收集于明确标识的含卤废物容器中。处置必须符合适用的地方、国家及机构关于含卤有机废物的法规。请咨询所在机构的环境健康与安全（EHS）部门以获取具体指导。
参考文献
- Aladdin Scientific. Product Certificate of Analysis and Safety Data Sheet for 4-Chloro-2-(trifluoromethyl)thieno[3,2-d]pyrimidine, SKU C191019.
- March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed.; Wiley-Interscience: New York, 1992. (Nucleophilic aromatic substitution, Chapter 13.)
- Gillis, E. P.; Eastman, K. J.; Hill, M. D.; Donnelly, D. J.; Meanwell, N. A. Applications of Fluorine in Medicinal Chemistry. J. Med. Chem. 2015, 58, 8315–8359. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00258
- Fabbro, D.; Cowan-Jacob, S. W.; Moebitz, H. Ten things you should know about protein kinases: IUPHAR Review 14. Br. J. Pharmacol. 2015, 172, 2675–2700. doi:10.1111/bph.13024
产品仅供科研与开发使用，不用于人体、动物、诊断或治疗。
危险品化学品经营许可证（带存储）