KRAS G12C突变是结直肠癌（CRC）与非小细胞肺癌（NSCLC）等恶性肿瘤中常见的驱动突变之一。近年上市的KRAS G12C抑制剂如Adagrasib（MRTX849）和Sotorasib为患者提供了前所未有的治疗选择。然而，大量研究和临床案例表明，大部分患者在接受治疗数月后即出现耐药，疗效迅速衰退，阻碍了KRAS精准靶向的长期成功。

         在此背景下，寻找一种可与KRAS抑制剂联用、可逆转耐药的辅助因子成为关键研究方向。天然产物因其结构复杂、作用机制多样，在抗耐药研究中逐渐展现出独特优势。

RA-V简介：源自中药资源的小分子环肽

         RA-V（Rubiyunnanine A）是从中药材小红参（Rubia yunnanensis）中分离得到的一种天然环肽类化合物。作为一类天然产物，RA-V不仅结构稳定、化学特征清晰，还具备良好的细胞通透性及药效学潜力。其最初被报道具有广谱抗肿瘤活性，后续研究逐渐揭示其在应激通路干预、蛋白降解调控、肿瘤代谢扰动等多个方向的作用机制。

RA-V靶向耐药核心通路：聚焦Nrf2/GLS1信号通路

         在获得性耐药机制中，Nrf2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2）作为氧化应激应答的主调控因子，其异常激活被证实可通过增强细胞抗氧化能力、调节谷氨酰胺代谢来维持肿瘤细胞在靶向抑制下的存活。下游谷氨酰胺酶1（GLS1）则是谷氨酰胺转化为谷氨酸的关键酶，是肿瘤细胞能量与还原态维持的核心节点。

         RA-V可通过以下机制有效干预该通路：

         1.促进Nrf2泛素化降解：RA-V通过激活E3泛素连接酶复合体，增强Nrf2蛋白的降解速率，削弱其在胞核内的活性积聚；

         2.抑制GLS1表达：RA-V间接降低GLS1的表达，干扰肿瘤细胞赖以维持氧化还原稳态的谷氨酰胺代谢；

         3.诱导氧化与内质网应激（ER Stress）：RA-V的介入打破了细胞抗压平衡，显著激活CHOP、PERK等ER应激关键节点，诱导肿瘤细胞凋亡。

RA-V与KRAS G12C抑制剂联合的协同优势

         RA-V本身虽非直接靶向KRAS的药物，但在与MRTX849等KRAS G12C抑制剂联合使用时表现出明显的协同效应：

         实验结果表明，RA-V能显著提升耐药型KRAS G12C突变结直肠癌细胞对MRTX849的敏感性，降低细胞存活率，恢复凋亡通路活性，为靶向耐药癌症治疗带来新方向。

应用展望与挑战

      药代优化与递送系统开发

         RA-V虽为天然分子，但其临床转化仍面临生物利用度和体内稳定性的问题。为此，以下策略值得探索：

        脂质体包裹、纳米递送系统可提升其体内释放稳定性；

        结构衍生改造（如N-甲基化、糖基化）可改善溶解性与靶向性；

        与阿拉丁高质量天然产物产品目录结合，可构建多样化RA-V衍生库进行结构-活性关系（SAR）研究。

      联合方案优化

        RA-V应被纳入广泛的联合治疗筛选平台，与不同类型的KRAS抑制剂（如非共价抑制剂、可逆抑制剂）配伍，明确最佳用药顺序、剂量与给药方式。此外，还可考虑与免疫治疗、代谢抑制剂联用以拓展应用场景。

      总结与前景

         RA-V作为一种独特的天然环肽，凭借其对Nrf2/GLS1信号通路的精准调控能力，展现出逆转KRAS G12C抑制剂耐药的巨大潜力。其多靶点、多机制的协同抗癌优势不仅为天然产物干预耐药提供了新思路，也为靶向治疗的联合策略注入了中药智慧。

       在后续研究中，RA-V有望在结构优化、联合疗法设计以及转化应用上实现重大突破，成为抗KRAS耐药领域的关键辅助候选分子。

阿拉丁：https://www.aladdin-e.com