抗体偶联药物ADC是癌症治疗中当下非常火热的前沿领域，它提供了一种结合单克隆抗体特异性和细胞毒性药物效力的靶向治疗方法。ADC的概念可以追溯到德国诺贝尔奖获得者Paul Ehrlich在1897年提出的靶向细胞进行化合物输送的理论，并于1958年由Mathe首次临床应用，他将甲氨蝶呤与抗小鼠免疫球蛋白联合用于白血病治疗。在2022年11月，美国FDA加速批准了Elahere®（Mirvetuximab soravtansine-gyynx），这标志着作为首个用于治疗铂耐药卵巢癌的ADC药物的突破。同样，在2022年2月，中国食品药品监督管理局批准HER ADC注射曲妥珠单抗（Enhertu®）（CAS编号: 180288-69-1）治疗转移性乳腺癌，提出了新的治疗途径。至今ADC药物经过发展突破，在提高疗效和降低毒性方面取得了进一步进展。

图 1：ADC药物的发展史[¹]

作用机理

抗体-药物偶联物（ADC）利用单克隆抗体的肿瘤靶向精度选择性结合肿瘤抗原。这种靶向结合是将靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子偶联而完成。单克隆抗体和细胞毒性有效载荷的独特组合能够精确识别肿瘤细胞，并将有效的抗癌药物直接递送到肿瘤部位。

ADC的作用机制包括几个关键步骤。首先，ADC的单克隆抗体成分特异性识别并结合肿瘤细胞表面的抗原。这种相互作用通过受体介导的内吞作用促进ADC -药物复合物内化到肿瘤细胞中。

一旦进入肿瘤细胞，连接抗体和细胞毒性药物的连接体就会在细胞内条件（如低pH值或酶活性）下发生裂解。这种分裂释放细胞毒性药物，然后通过干扰DNA复制或微管组装等基本细胞过程来发挥其抗癌作用。

图 2：ADC的主要核心作用机制[²]

在这种机制中，由于ADC选择性地靶向表达单克隆抗体识别的抗原的肿瘤细胞，它们可以在保护健康细胞的同时特异性地向癌症组织递送细胞毒性药物。这种靶向方法最大限度地减少了全身毒性，并减少了与传统化疗相关的副作用，这些副作用通常会影响全身快速分裂的正常细胞。也就是说它利用单克隆抗体的特异性和细胞毒性药物的效力，直接向肿瘤细胞提供靶向治疗，与传统化疗相比，具有提高疗效和降低毒性的潜力。

多年来，ADC经历了三代不同的变革，每一代都解决了上一代的局限性。第一代以Mylotarg®和Besponsa®为例，引入了小鼠抗体和酸裂连接体，但面临着脱靶效应和免疫原性的挑战。第二代ADC，包括Kadcyla®，通过非裂解连接子和扩展连接子类型解决了这些缺点，尽管存在脱靶毒性和耐药问题。以Enhertu®为代表的第三代，进一步完善了全人源化抗体、亲水性连接体和位点特异性偶联，具有更低的毒性和更高的疗效。

图 3：实体瘤中ADC相关的靶抗原[³]

挑战与未来展望

尽管取得了显著进展，但挑战仍然存在，特别是在脱靶毒性和狭窄的治疗窗口方面。然而，抗体工程、连接体设计、有效载荷选择和偶联技术的不断改进有望扩大治疗窗口并推进下一代ADC的发展。

在世界范围内，ADC的研究和开发继续蓬勃发展，许多临床试验正在进行中。虽然ADC市场呈指数级增长，预计到2026年销售额将超过164亿美元，但在中国等国家，以本土ADC疗法的出现为标志，国内势头正在增强。

展望未来，随着不断的创新，ADC的未来似乎很有希望进一步改善临床结果和扩大治疗应用。随着ADC不断重新定义癌症治疗模式，它们仍然处于癌症药物开发的前沿，为全球患者带来新的希望。

图 4：未来ADC的发展方向[⁴]

结语

总之，ADC代表了癌症治疗的一种变革性方法，具有丰富的创新历史和充满希望的未来，标志着持续的进步。阿拉丁生物助力ADC药物研究，对质量的承诺，多样化的产品组合，定制选项，专家支持和有竞争力的价格，使其成为ADC领域研究人员的首选合作伙伴。阿拉丁生物为抗体-药物偶联物(ADC)研究提供全面的试剂。

参考文献

1. D. E. Thurston and P. J M Jackson, “Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates”M. The Royal Society of Chemistry, 2019. https://www.rsc.org/search-results/?q=David+E+Thurston%2C+Paul+J+M+JacksonCytotoxic+Payloads+for+Antibody

2. Z. W. Fu, S. J. Li, S. F. Han, C. Shi and Y. Zhang,“Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy,” J. Signal Transduct Target Ther. 7(1),  93 (2022). https://doi.org/10.1038/s41392-022-00947-7

3. N. Diamantis and U. Banerji, “Antibody-drug conjugates--an emerging class of cancer treatment,” J. British journal of cancer, 114(4), 362–367 (2016). https://doi.org/10.1038/bjc.2015.435

4. Paolo Tarantino, et al. Antibody-drug conjugates: Smart chemotherapy delivery across tumor histologies. CA Cancer J Clin. 2022 Mar;72(2):165-182.

5. P. Tarantino, R. C. Pestana, C. Corti, S Modi, A. Bardia, S M Tolaney, J Cortes, J. C. Soria and G. Curigliano. “Antibody-drug conjugates: Smart chemotherapy delivery across tumor histologies,”CA: a cancer journal for clinicians, 72(2), 165–182 (2022). https://doi.org/10.3322/caac.21705

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