抗体偶联药物：综合指南

抗体-药物结合物(ADC)是化疗和免疫治疗的有效结合。100多年前，德国科学家保罗·埃利希首次提出了这个概念。他把ADC比作“特效药”，因为它们可以在不伤害机体的情况下明确识别目标（癌细胞），很像“狙击手”。近年来，随着ADC的不断批准和上市，这类药物已成为当前全球生物技术药物研发中最热门的技术领域之一。那么，ADC为什么如此神奇呢?他们如何实现“精确指导”？本文收集了ADC的几个常见问题，包括:

1. 什么是抗体-药物偶联物?

2. 抗体-药物偶联结构

3. 抗体-药物偶联物是如何工作的?

4. 抗体-药物结合物成分

5. 抗体-药物结合物的优势

6. 抗体-药物偶联物有什么弱点吗?

7. FDA批准的抗体药物结合物

1. 什么是抗体-药物偶联物?

抗体-药物偶联物(adc)是一种新型生物药物，它结合了单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒性药物的高活性，提高肿瘤药物的靶向性，降低毒副作用。

2. 抗体-药物偶联结构

ADC由三个主要部分组成:负责选择性识别癌细胞表面抗原的抗体，负责杀死癌细胞的有效载荷，以及用于连接抗体和有效载荷的连接子。

图1. ADC药物的结构[1]

3. 抗体-药物偶联物是如何工作的?

首先，注射入体内的ADC经过许多障碍后与靶细胞抗原结合，其形成的ADC -抗原复合物通过网蛋白介导的内吞作用进入细胞。复合物进入细胞后，溶酶体与核内体融合，导致细胞内连接子裂解，释放并激活小分子细胞毒性药物。药物释放到细胞质后，可插入DNA或抑制微管聚合，杀死肿瘤细胞，引起靶细胞凋亡。当靶细胞死亡时，主动有效载荷也可能杀死周围的肿瘤细胞，也称为旁观者效应。

图2. ADC药物工作机制[1]

4. 抗体-药物结合物成分

4.1 靶标的选择

ADC的成功发展取决于抗体与靶标的特异性结合。ADC的理想靶点是在肿瘤细胞表面高表达，在正常细胞中低表达或不表达，并尽量减少靶向和非靶向肿瘤的毒性。最佳靶点除了特异性和充分表达外，还应能产生有效的内化效应。

图3. ADC药物研发中的靶点（含正在开发、临床、已上市药物）(A). 靶向癌细胞中过表达的抗原; (B). 由致癌基因调控的抗原; (C). 在患有肿瘤的血管与基质中的靶抗原

4.2 抗体的选择

抗体应具有较高的抗原亲和力和较长的循环半衰期，以便特异性富集肿瘤部位的细胞毒素。考虑到不同IgG类型抗体的半衰期、结构稳定性、Fc片段免疫功能和偶联方便性等因素，ADC多选择IgG1，很少使用IgG4。根据抗体的免疫原性，可分为完全人源化抗体、人源化抗体和嵌合抗体。为了减少免疫反应，更多选择完全人源化或人源化的抗体。

4.3 有效载荷的选择

毒素分子（载荷）是ADC研发成功的关键因素。由于adc从进入人体到最终释放细胞毒制剂需要经过多个步骤，考虑到每一步的效率，有效载荷应具有较高的抗肿瘤活性，因此以纳摩尔水平(IC50值为0.01-0.1 nM)的毒性分子为合适的有效载荷。此外，有效载荷必须具有可耦合的合适官能团、强细胞毒性、适当的亲疏水平衡和高稳定性。

4.4连接子的选择

链接子作为ADC的桥梁，通过可切割连接器或不可切割连接器与抗体连接。连接器需要精巧的设计，既需要稳定，防止在生理状态下断链，又具有在特定部位释放效率高的特点。

5. 抗体偶联药物的优势

与传统的完全或部分人源化抗体或抗体片段相比，ADC可在肿瘤组织中释放高度活性的细胞毒素，理论上具有更高的疗效。另一方面，ADC比融合蛋白具有更高的耐受性和更低的副作用。它们能准确识别靶点，又不影响正常细胞，大大提高了疗效，减少了毒副作用，因此引起了制药研发领域人们的关注。

6.抗体-药物偶联物有什么弱点吗?

ADC结构复杂，设计多样，给CMC研究相关的生产和质量控制带来了困难。同时，ADC在体内的叠加和复杂的生物过程也使非临床研究和临床研究面临多重挑战。由于ADC的生产多涉及高活性细胞毒性药物，对硬件设备、工艺设计和人员培训要求较高，需要大量的资金投入和技术储备，因此生产门槛较高。

目前，ADC发展面临三大挑战和机遇:

6.1 连接子的不稳定性

这种不稳定性会导致有效载荷过早释放到血液中，并导致adc的非特异性摄取和靶向毒性。

6.2 非特异性的内吞作用

疏水性会促进ADC的聚集和非特异性内吞，尤其是DAR(药物-抗体比)较高的ADC，从而产生靶向脱靶效应。DAR高的ADC也会被其他非特异性、内吞能力强的细胞清除。因此，优化DAR也是提高TI(治疗指数)的重要策略。

6.3 受体介导的摄取机制

Fc γ Rs介导的ADC脱靶毒性主要表现为血毒性。血液毒性是含有Auristatin (MAME, MMAF)， Calicheamicin和Maytansinoid (DM-1)的ADC最常见的脱靶剂量限制毒性(dlt)。

7. 已获得FDA批准的ADC药物

在批准上市的10个ADC中，6个用于治疗血液肿瘤，其余用于治疗实体肿瘤(表1)。目前，有80多个ADC正在进行积极的临床试验，其中大部分处于I期和I/II期。80%以上的临床试验是研究ADC在各种实体肿瘤中的安全性和有效性，其余涉及血液恶性肿瘤。这说明随着T-DM1的早期成功以及近期sacituzumab govitecan和Loncastuximab tesirine的批准，近年来对ADC的研究逐渐向实体瘤方向转变。

表1. 已获得FDA批准的ADC药物

自“生物导弹”概念提出以来，ADC不断创新优化，得到了很大的改进，成为癌症治疗领域的重要手段之一。随着越来越多的ADC进入临床阶段，行业正逐渐从传统技术转向更创新的技术来开发这种复杂的产品，包括探索新的肿瘤抗原、新的抗体结构、新的有效载荷、新的连接剂和先进的偶联方法。随着ADC研究的深入，ADC的分子结构设计将更加合理，均匀性将大大提高，体内稳定性将不断提高，从而减少毒副作用，提高疗效和活性，扩大治疗窗口，为肿瘤患者带来新的希望。

参考文献

1. Abuhelwa Z, Alloghbi A, Nagasaka M. A comprehensive review on antibody-drug conjugates (ADCs) in the treatment landscape of non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Cancer treatment reviews, 2022, 106.

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