CXCR4：细胞外泛素的受体
CXCR4：细胞外泛素的受体
泛素是一种存在于所有真核生物中的小蛋白。泛素与细胞内蛋白质的共价连接称为泛素化。泛素化是一个多步骤的酶促过程，需要E1激活酶、E2结合酶和E3连接酶，相反，泛素的去除则由一系列去泛素化酶完成。调节这些酶的活性可以调节泛素相关途径和活性[1-4]。
泛素化通常标记蛋白质进行蛋白酶降解，此外，泛素化也可以参与调节过程，例如蛋白质定位、酶活性和蛋白质-蛋白质相互作用[3-4]。蛋白质是单泛素化还是多泛素化，以及形成多泛素链的泛素连接类型，都会对蛋白质功能产生不同的影响[4-5]。越来越多的证据表明泛素可能具有细胞外功能，细胞外泛素可以调节细胞生长和凋亡，诱导抗菌活性并调节免疫反应[6-15]。此外，泛素可以抑制促炎细胞因子TNF-α的产生，促进IL-4、IL-10和IL-13的产生[10-15]。然而，这些影响的机制尚不明确。
Saini及其同事的研究提供的证据表明泛素具有激活膜受体的能力。荧光标记的泛素表现出典型的受体结合特征。此外，外源性泛素可以刺激受体，激活细胞反应特征，包括Ca2+通量、细胞内cAMP减少、RSK1，Akt和ERK1/2的下游磷酸化。通过结合生物测定、药理学、siRNA敲除和受体竞争实验，推断泛素受体为CXCR4[16-18]。
CXCR4是一种G蛋白偶联受体，因介导趋化因子CXCL12/SDF-1的活性而闻名。CXCL12/SDF-1是一种有效的白细胞趋化剂。CXCR4还可以与巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)结合，充当HIV-1的CD4共受体，并通过其对细胞运动、细胞存活和血管生成产生影响，促进癌症研究进展。在许多方面，CXCL12和泛素的体外生物活性相似。两者都刺激Gαi/o的激活，促进Ca2+运动，并诱导相似的激酶磷酸化。这两种蛋白质也被证明可以在体外诱导趋化性，尽管泛素的效力稍弱一些。此外，CXCR4抑制剂还可阻断泛素和CXCL12诱导的激酶信号传导以及对细胞运动产生影响。虽然两者有很多相似的地方，但也存在一些不同之处。以CXCL12和泛素通过与CXCR4的相互作用发挥其活性为例。CXCL12诱导的信号传导需要与CXCR4的N末端区域进行初始相互作用，然后与细胞外环结合。不同的是，泛素与相同的细胞外环结合，不需要与N末端结合。此外，与CXCL12不同，泛素不会干扰HIV-1与CXCR4的结合，并且不具有抑制感染性的能力[18-21]。
人们对泛素活动的兴趣越来越大。尽管最初被定义为细胞外因子，但大多数研究都集中在其细胞内作用。将CXCR4确定为泛素的受体，会提供一种新研究途径，如建立细胞外泛素对免疫系统功能影响的潜在机制等[9-15]。
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