GDC-0077：用于癌症研究的选择性PI3Kα抑制剂
GDC-0077：用于癌症研究的选择性PI3Kα抑制剂
GDC-0077是一种高度选择性的磷脂酰肌醇3-激酶α（PI3Kα）小分子抑制剂，已成为研究癌症生物学中PI3K/AKT/mTOR信号轴的重要研究工具。
- 别名
- Inavolisib；RG6114
- 主要靶点
- PI3Kα（PIK3CA基因产物）
- 选择性
- 相较于PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ亚型，对PI3Kα具有高度选择性
- 分子式
- C23H26FN7O3S
- 研究应用
- 靶向PI3K/AKT/mTOR通路的体内外肿瘤学研究
- CAS号
- 待核实
- 产品编号
- G419993（Aladdin Scientific）
作用机制
GDC-0077（inavolisib）是一种强效选择性I类磷脂酰肌醇3-激酶α（PI3Kα）亚型抑制剂，PI3Kα由PIK3CA基因编码。PI3Kα在将生长因子受体信号转导为调控细胞存活、增殖和代谢的胞内反应中发挥核心作用。
GDC-0077与PI3Kα的ATP结合口袋结合后，竞争性地抑制该酶的催化活性，从而阻止磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3）。PIP3水平的降低抑制了AKT在质膜处的募集与激活，进而导致mTORC1信号的下游抑制及肿瘤细胞生长的减缓。
GDC-0077的一个显著特点是其在酶活性抑制之外，还被报道能够促进突变型PI3Kα蛋白的降解，这可能有助于与早期PI3K抑制剂相比实现更持久的通路抑制。这种双重活性在PIK3CA突变癌症模型中被认为是一种潜在优势。
选择性特征与生化性质
GDC-0077最突出的特征之一是其对PI3Kα相对于其他I类PI3K家族成员（PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ）的高度亚型选择性。对于旨在阐明PI3Kα对细胞信号转导特定贡献、同时避免泛PI3K抑制所带来混杂效应的研究而言，这种选择性特征尤为重要。
该化合物的选择性归因于其与ATP结合位点内相互作用，这些相互作用利用了PI3Kα与其他亚型之间的结构差异。因此，GDC-0077可作为药理学工具，用于验证PI3Kα作为治疗靶点的价值，并在细胞及动物模型系统中研究亚型特异性生物学特性。
GDC-0077的关键理化参数包括分子式C23H26FN7O3S，其分子量符合良好的类药性特征。该化合物通常以DMSO配制用于体外研究。研究人员应按照既定溶解度指南配制储备液，并在生物学实验前通过吸光度或质谱法验证浓度。
肿瘤学研究应用
GDC-0077主要用作肿瘤学项目中聚焦PI3K/AKT/mTOR信号通路的研究工具化合物。PIK3CA是人类癌症中突变频率最高的致癌基因之一，在乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌及其他实体瘤中均报道有较高突变率。GDC-0077使研究人员能够在上述疾病背景下模拟选择性PI3Kα抑制的药理学效应。
在临床前研究中，GDC-0077已被应用于细胞活力检测、AKT和S6K磷酸化的蛋白印迹分析、细胞凋亡实验以及携带PIK3CA突变的异种移植肿瘤模型。该化合物为区分PI3Kα依赖性与非依赖性细胞反应提供了机制对照。
在临床层面，GDC-0077（inavolisib）已进入人体临床试验，特别是与内分泌治疗及CDK4/6抑制剂联合用于激素受体阳性、HER2阴性、PIK3CA突变乳腺癌的治疗。设计转化研究的研究人员可利用GDC-0077建立体外药效动力学基准，以反映临床给药依据。其作为研究试剂的可及性，使学术和工业实验室能够复现并拓展来自临床阶段项目的研究结果。
操作、储存与配方指南
妥善操作和储存GDC-0077对于维持化合物完整性、确保实验结果的可重复性至关重要。该化合物应以冻干固体形式储存于−20 °C或以下，并避光防潮。收到产品后，建议研究人员在开瓶前对小瓶进行短暂离心，以聚集运输过程中可能粘附在瓶盖或瓶壁上的粉末。
配制储备液时，GDC-0077通常溶于二甲基亚砜（DMSO），配制成浓缩储备液（通常为10–50 mM）。储备液应分装为单次使用量，以尽量减少反复冻融循环，因为冻融可能随时间推移降低化合物活性。用于细胞实验的工作液应在使用前立即通过梯度稀释至水性培养基中配制，并将最终DMSO浓度控制在≤0.1%（v/v），以避免溶剂细胞毒性。
重新溶解后溶液的稳定性数据应由终端用户根据其具体储存条件进行确认。Aladdin Scientific建议在启动实验前查阅产品批次质量检测报告（CoA），获取批次特定的纯度数据（HPLC和NMR）。
常见问题
GDC-0077与其他PI3K抑制剂有何不同？
GDC-0077的突出特点在于其对PI3Kα亚型相较于PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ的高度选择性。与泛PI3K抑制剂不同，这种亚型选择性在研究模型中减少了脱靶效应。此外，GDC-0077还被报道能够促进突变型PI3Kα蛋白的降解，相较于纯粹的催化抑制剂具有潜在的机制优势。
GDC-0077最常在哪些癌症类型中进行研究？
GDC-0077在PIK3CA突变癌症中研究最为广泛，尤其聚焦于激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌。在携带PIK3CA突变的结直肠癌、子宫内膜癌及其他实体瘤的临床前模型中也有相关研究，这反映了PI3Kα激活在各肿瘤适应症中的广泛流行性。
GDC-0077在细胞实验中应如何溶解？
GDC-0077通常溶于DMSO配制浓缩储备液（如10–50 mM）。用于细胞实验时，储备液应进一步稀释至含水培养基中至所需工作浓度，确保最终DMSO含量不超过0.1%（v/v），以防止溶剂相关的细胞毒性假象。
GDC-0077适用于小鼠异种移植体内研究吗？
是的，GDC-0077已在临床前文献的体内异种移植肿瘤模型中进行过评估。用于体内研究时，通常需要在与口服或静脉注射给药相兼容的溶媒中配制。研究人员应参阅已发表的方案并在实验室内部验证配制方法，因为溶媒组成会影响生物利用度和耐受性。
如何获取Aladdin Scientific提供的GDC-0077纯度及表征数据？
GDC-0077（产品编号：G419993）的批次特定纯度及表征数据载于Aladdin Scientific提供的质量检测报告（CoA）中。CoA通常包含HPLC纯度、NMR数据及质谱确认信息。请联系Aladdin Scientific客户服务或访问产品页面，申请您所购批次的CoA。
参考文献
- Juric D, et al. Phosphatidylinositol 3-kinase α–selective inhibition with alpelisib (BYL719) in PIK3CA-altered solid tumors. J Clin Oncol. 2018. [Background reference for PI3Kα isoform-selective inhibitor class context — not specific to GDC-0077; needs review]
- Vanhaesebroeck B, et al. The emerging mechanisms of isoform-specific PI3K signalling. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010;11(5):329-341. [General PI3K biology reference] doi:10.1038/nrm2882
- Saura C, et al. Inavolisib (GDC-0077) in combination with palbociclib and fulvestrant in patients with PIK3CA-mutant, HR+/HER2− advanced breast cancer: clinical trial reference. [Specific trial details require verification]
产品仅供科研与开发使用，不用于人体、动物、诊断或治疗。
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