富亮氨酸重复激酶 2（Leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2） 是一种定位于细胞质和线粒体外膜的蛋白质。功能获得性突变（gain-of-function）在 LRRK2 中与 克罗恩病及帕金森病的风险升高有关。帕金森病模型显示，这类突变可干扰囊泡运输、自噬、蛋白质合成及细胞骨架结构。

         LRRK2 已知可与 Parkin 相互作用，后者是一种在蛋白质降解中至关重要的 E3 泛素连接酶。Parkin 基因突变与青少年家族性帕金森病有关。在培养的神经元中表达突变型 LRRK2 会导致树突缩短，其他变体则可能引发钙稳态失调、促进线粒体自噬移除、并驱动神经退行性变与炎症——这些均是帕金森病病理的标志性特征。

         目前，能够阻止或减缓帕金森病进展的治疗策略仍然有限。虽然某些实验性化合物在研究模型中显示了活性，但这一领域仍处于发展阶段。值得注意的是，抑制 LRRK2 可降低其激酶活性，并已被证明在细胞和动物模型中减轻帕金森病相关异常。

         阿拉丁提供多种正在研究其神经保护潜力的 LRRK2 抑制剂：

• PF-06447475（P413944 ≥99% 高纯度；P421809 10 mM DMSO 溶液）——在动物模型中可减少 α-突触核蛋白诱导的神经退行性变与炎症。
• CZC-54252（C413507 ≥98% 高纯； C420851 10 mM DMSO 溶液）——在体外可保护啮齿类与人源神经元免受突变型 LRRK2 造成的损伤。
• GNE-7915（G275946 ≥98% 高纯；G421335 10 mM DMSO 溶液）——可在多种物种中强效抑制 LRRK2 活性。

参考文献

• Martin I, Kim J W, Dawson V L, 等. LRRK2 的生物学作用与疾病机制综述[J]. Journal of Neurochemistry, 2014, 131(5): 554-565.
• Smith W W, Pei Z, Jiang H, Moore D J, 等. LRRK2 突变与帕金森病模型研究[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 2005, 102(51): 18676-18681.
• MacLeod D, Dowman J, Hammond R, 等. 突变型 LRRK2 对神经元形态的影响[J]. Neuron, 2006, 52(4): 587-593.
• Cherra S J 3rd, Steer E, Gusdon A M, 等. LRRK2 与线粒体自噬的关系[J]. American Journal of Pathology, 2013, 182(2): 474-484.
• Ramsden N, Perrin J, Ren Z, 等. LRRK2 抑制剂的化学生物学研究[J]. ACS Chemical Biology, 2011, 6(10): 1021-1028.
• Estrada A A, Liu X, Baker-Glenn C, 等. LRRK2 激酶抑制剂的药物化学进展[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55(22): 9416-9433.

阿拉丁：https://www.aladdin-e.com