血脂异常是血浆脂质或脂蛋白水平异常的代谢状态。LDL-C、富含甘油三酯脂蛋白及其残粒和Lp（a）持续升高，均可促进动脉粥样硬化性心血管疾病。除传统降脂途径外，PCSK9、LPA、APOC3和ANGPTL3已成为血脂精准干预的重要靶点。

        关键词：血脂异常；低密度脂蛋白胆固醇；PCSK9；脂蛋白（a）；APOC3；ANGPTL3；脂蛋白脂酶；动脉粥样硬化；反义寡核苷酸；siRNA

1 血脂异常的代谢基础与心血管风险

1.1 血脂异常的主要类型

        血脂异常可表现为总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）或甘油三酯升高，也可表现为高密度脂蛋白胆固醇降低以及脂蛋白（a）［lipoprotein（a），Lp（a）］异常升高。LDL-C升高主要反映含载脂蛋白B脂蛋白颗粒的胆固醇负荷增加，甘油三酯升高常伴随富含甘油三酯脂蛋白及其残粒积累，Lp（a）则属于受遗传因素显著影响的独立脂蛋白风险指标。

1.2 LDL与动脉粥样硬化

        LDL颗粒以载脂蛋白B100（apolipoprotein B100，apoB100）为主要结构蛋白。当循环中的apoB脂蛋白颗粒长期升高时，其可进入并滞留于动脉内膜，随后发生氧化、聚集或其他修饰。修饰后的脂蛋白被巨噬细胞摄取并促进泡沫细胞形成，进一步引起炎症细胞募集、平滑肌细胞迁移和细胞外基质重塑，最终推动动脉粥样硬化斑块形成。

1.3 富含甘油三酯脂蛋白及残粒风险

        乳糜微粒和极低密度脂蛋白（very-low-density lipoprotein，VLDL）经脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）水解后，可形成富含胆固醇的残粒。部分残粒能够进入动脉壁并促进脂质蓄积和炎症，因此甘油三酯升高不仅反映代谢异常，也可能提示动脉粥样硬化性残粒颗粒负担增加。APOC3、ANGPTL3、ANGPTL4和ANGPTL8均可通过调节LPL活性或残粒清除影响该过程。

1.4 Lp（a）相关风险

        Lp（a）由一个含apoB100的LDL样颗粒与载脂蛋白（a）［apolipoprotein（a），apo（a）］通过二硫键连接形成。Lp（a）可在动脉内膜中滞留并运输氧化磷脂，促进内皮功能障碍、炎症、脂质沉积及血管钙化。其血浆水平主要受LPA基因及apo（a）异构体大小影响，常规饮食和运动干预通常难以显著改变Lp（a）水平。

2 传统降脂靶点及治疗局限

2.1 HMG-CoA还原酶

        他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA reductase，HMGCR），减少肝细胞胆固醇合成，并通过反馈机制提高肝细胞表面低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR）表达，从而增强循环LDL颗粒清除。洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀等均可作为胆固醇合成及LDLR调控研究的代表性化合物。

2.2 胆固醇吸收与胆汁酸循环

        依折麦布通过抑制NPC1L1介导的肠道胆固醇吸收，减少胆固醇向肝脏输送并促进LDLR上调；胆汁酸螯合剂则通过减少胆汁酸重吸收，促使肝脏消耗胆固醇合成新的胆汁酸。两种策略均可增强肝脏对循环LDL的清除，但作用环节分别位于肠道胆固醇吸收和胆汁酸肠肝循环。

2.3 PPARα与甘油三酯代谢

        非诺贝特和吉非贝齐等贝特类药物主要激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα），促进脂肪酸氧化、提高富含甘油三酯脂蛋白的代谢能力，并可降低APOC3表达。该类药物主要用于甘油三酯代谢研究，其对LDL-C和HDL-C的影响受到基础血脂水平和脂蛋白组成影响。

2.4 其他传统代谢环节

        贝派地酸通过抑制ATP柠檬酸裂解酶减少胆固醇合成底物供给，洛美他派通过抑制微粒体甘油三酯转移蛋白减少VLDL和apoB脂蛋白装配，Mipomersen通过抑制APOB表达减少apoB100合成，烟酸则可影响脂肪组织脂解和肝脏VLDL生成。上述策略覆盖胆固醇合成、脂蛋白装配和脂肪酸供给等不同环节。

2.5 残余心血管风险

        即使LDL-C得到有效控制，部分患者仍可能存在富含甘油三酯脂蛋白残粒、Lp（a）、代谢炎症及其他apoB颗粒相关风险。因此，血脂干预研究已由单一降低LDL-C逐步扩展至同时评价apoB、非HDL-C、残粒胆固醇、甘油三酯和Lp（a）的多靶点策略。

表1 血脂异常的主要干预靶点

3 PCSK9-LDLR轴与LDL-C调控

3.1 LDLR介导的LDL清除

        肝细胞表面的LDLR可识别apoB100并结合循环LDL颗粒，随后通过受体介导的内吞进入内体。正常情况下，内体酸性环境促使LDL与LDLR分离，LDL颗粒被转运至溶酶体降解，而LDLR则循环返回细胞膜并继续参与LDL清除。LDLR的循环利用效率直接影响肝脏清除LDL颗粒的能力。

3.2 PCSK9促进LDLR降解

        前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）主要由肝细胞合成和分泌。PCSK9与LDLR胞外结构域结合后，可阻碍LDLR在内体中的正常解离和循环，使PCSK9-LDLR复合物进入溶酶体降解。肝细胞表面LDLR数量因此减少，循环LDL颗粒清除能力下降。

3.3 PCSK9单克隆抗体

        Alirocumab、Evolocumab和Tafolecimab等单克隆抗体可结合循环中的PCSK9，阻断PCSK9与LDLR相互作用，减少LDLR降解并提高肝细胞对LDL颗粒的摄取。该策略直接作用于细胞外PCSK9，适合用于PCSK9中和、LDLR稳定性及LDL摄取研究。

3.4 PCSK9核酸药物

        Inclisiran通过肝细胞靶向递送的siRNA降低PCSK9 mRNA水平，从蛋白合成环节减少PCSK9产生。SPC5001等反义寡核苷酸同样可通过结合PCSK9 mRNA抑制其表达。核酸药物与单克隆抗体的主要区别在于前者作用于肝细胞内的mRNA，后者则中和循环中的PCSK9蛋白。

4 Lp（a）的结构、致病作用与干预策略

4.1 Lp（a）的分子组成

        Lp（a）的核心为含apoB100的LDL样颗粒，apo（a）通过二硫键与apoB100连接。apo（a）由LPA基因编码，含有多个与纤溶酶原结构相似的Kringle结构域。不同个体的apo（a）异构体大小存在明显差异，并可影响Lp（a）的合成效率和血浆浓度。

4.2 Lp（a）的血管损伤作用

        Lp（a）可进入并滞留于动脉内膜，促进胆固醇沉积和泡沫细胞形成。其携带的氧化磷脂还可激活内皮细胞和免疫细胞，促进趋化因子表达、单核细胞募集、血管炎症及钙化。由于apo（a）与纤溶酶原具有部分结构相似性，Lp（a）还可能影响纤溶及血栓形成相关过程。

4.3 靶向LPA表达的核酸药物

        Pelacarsen属于靶向LPA mRNA的反义寡核苷酸，Olpasiran则通过siRNA降低肝脏apo（a）合成。两类药物均从蛋白合成环节减少Lp（a）颗粒形成，但在核酸结构、递送方式、细胞内作用机制及药效持续时间方面存在差异。

4.4 阻断Lp（a）颗粒组装

        Muvalaplin等小分子通过干扰apo（a）与apoB100之间的相互作用，抑制成熟Lp（a）颗粒组装。该策略不直接改变LPA基因表达，而是作用于脂蛋白颗粒形成阶段，为研究Lp（a）组装机制提供了不同于核酸药物的工具。

4.5 Lp（a）检测与结果解释

        Lp（a）可使用质量浓度或粒子浓度表示，但由于apo（a）异构体大小不同，mg/dL与nmol/L之间不能采用统一固定系数进行换算。评价Lp（a）靶向化合物时，应保持检测平台和单位一致，并区分Lp（a）颗粒数量变化与颗粒胆固醇含量变化。

5 APOC3与富含甘油三酯脂蛋白代谢

5.1 APOC3的脂蛋白分布

        载脂蛋白C3（apolipoprotein C3，APOC3）主要由肝脏合成，可分布于乳糜微粒、VLDL、HDL及少量LDL颗粒。血浆APOC3升高通常与甘油三酯和富含甘油三酯脂蛋白残粒积累相关，是严重高甘油三酯血症及残粒代谢研究的重要靶点。

5.2 APOC3对脂解过程的调节

        LPL位于毛细血管内皮表面，可水解乳糜微粒和VLDL中的甘油三酯，释放脂肪酸供肌肉和脂肪组织利用或储存。APOC3可抑制LPL介导的脂解，使富含甘油三酯脂蛋白在循环中的停留时间延长，并增加甘油三酯负荷。

5.3 APOC3对残粒清除的影响

        除影响LPL介导的脂解外，APOC3还可延缓肝脏对富含甘油三酯脂蛋白残粒的摄取，其作用涉及LDLR、低密度脂蛋白受体相关蛋白1（low-density lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1）及其他肝脏清除通路。因此，抑制APOC3可同时促进脂解和残粒清除。

5.4 APOC3靶向药物

        Volanesorsen和Olezarsen属于靶向APOC3 mRNA的反义寡核苷酸，Plozasiran等则采用siRNA降低肝脏APOC3合成。研究中可通过检测APOC3蛋白、LPL活性、甘油三酯、残粒胆固醇和乳糜微粒变化评价靶点干预效果，并同步关注血液学和肝脏安全性指标。

6 ANGPTL3及脂蛋白脂酶抑制网络

6.1 ANGPTL3的表达与功能

        血管生成素样蛋白3（angiopoietin-like protein 3，ANGPTL3）主要由肝脏合成和分泌，可抑制LPL和内皮脂肪酶活性。ANGPTL3与ANGPTL8形成功能复合体后，可显著增强对LPL的抑制。该作用具有组织和营养状态依赖性：在进食状态下，循环ANGPTL3–ANGPTL8复合体主要抑制心脏和骨骼肌等氧化组织中的LPL，而脂肪组织LPL还受到局部ANGPTL4–ANGPTL8轴调节，从而促进甘油三酯来源脂肪酸向脂肪组织分配。

图1 ANGPTL3调控脂蛋白脂酶活性及甘油三酯代谢的作用机制

6.2 ANGPTL4与ANGPTL8的功能差异

        ANGPTL4可在脂肪组织、骨骼肌、肝脏、心脏、肠道和巨噬细胞等多种组织表达，主要参与禁食及局部脂肪酸分配状态下的LPL调控；ANGPTL8则主要与ANGPTL3协同，并受到进食和营养状态调节。由于ANGPTL4具有广泛的组织功能，系统性抑制可能影响局部脂质分配，因此血脂药物研究更集中于肝源性ANGPTL3。

6.3 ANGPTL3与LDL代谢

        抑制ANGPTL3除可降低甘油三酯外，还可降低LDL-C。该作用并不完全依赖LDLR，可能涉及VLDL生成、脂蛋白脂解、残粒处理及LDL形成等多个环节，因此ANGPTL3适合用于研究LDLR功能受限条件下的脂蛋白代谢调控。

6.4 ANGPTL3靶向药物

        Evinacumab是靶向ANGPTL3的单克隆抗体，可阻断循环ANGPTL3对脂肪酶的抑制作用。Vupanorsen属于靶向ANGPTL3 mRNA的反义寡核苷酸，ARO-ANG3（Zodasiran）则通过siRNA减少肝脏ANGPTL3合成。不同技术路线分别作用于循环蛋白或肝细胞内mRNA。

7 新兴血脂靶点的比较与实验评价

7.1 不同靶点的代谢定位

        PCSK9主要调节LDLR数量和LDL颗粒清除，适合以LDL-C和apoB降低为主要评价目标；LPA靶向策略作用于apo（a）合成或Lp（a）颗粒组装；APOC3和ANGPTL3更直接影响富含甘油三酯脂蛋白的脂解和残粒处理，其中ANGPTL3还可影响LDL和HDL代谢。

表2 PCSK9、LPA、APOC3和ANGPTL3靶点比较

        PCSK9研究可采用肝细胞检测PCSK9表达与分泌、LDLR蛋白水平及荧光标记LDL摄取；APOC3和ANGPTL3研究可结合肝细胞表达模型、LPL酶活体系及富含甘油三酯脂蛋白水解实验；Lp（a）研究则需要能够表达apo（a）和apoB100的颗粒组装体系。由于普通啮齿动物缺乏与人类完全对应的Lp（a）代谢，模型选择和结果外推需要特别谨慎。

7.3 动物与临床前评价

        血脂靶向药物研究应检测总胆固醇、LDL-C、HDL-C、甘油三酯、非HDL-C、apoB、APOC3、ANGPTL3和Lp（a），并结合肝脏脂质代谢、脂蛋白颗粒分布及动脉粥样硬化斑块评价。核酸药物还应检测肝脏靶基因沉默效率、脱靶作用、先天免疫激活和长期组织安全性。

7.4 结果解释边界

        HDL-C升高不必然表示心血管保护增强，甘油三酯下降也不能完全替代apoB颗粒和残粒胆固醇评价。LDL-C、apoB、非HDL-C、甘油三酯和Lp（a）反映不同脂蛋白特征，研究中应根据靶点机制选择评价终点，避免使用单一血脂指标概括全部药效。

8 血脂代谢靶点、降脂药物与研究化合物

        PCSK9、LPA、APOC3和ANGPTL3分别对应LDLR循环、Lp（a）形成、富含甘油三酯脂蛋白处理及脂肪酶抑制网络。将传统降脂化合物与新兴靶向药物结合，可更系统地评价胆固醇合成、脂蛋白装配、颗粒清除和残余血脂风险。

参考文献

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