聚乙二醇（PEG）是一类常用的亲水性高分子材料，广泛用于蛋白质、多肽及小分子药物的共价修饰。通过在药物分子或载体表面引入PEG 链（PEGylation），可以改变其构象、静电和疏水性等理化性质，从而延长体内循环时间、提高血浆半衰期、减缓酶解和肾清除，并在一定条件下利用“增强渗透与滞留效应”（EPR效应）改善对肿瘤等病灶组织的被动靶向性。

       PEG通常被认为毒性低、免疫原性和抗原性总体较低，水溶性和生物相容性良好，有助于提高药物的稳定性和制剂可控性，减少给药次数并改善患者依从性，因此已成为药物修饰与递送中最重要的聚合物之一。需要注意的是，随着临床应用增多，部分受试者和患者中也观察到抗PEG抗体及相关免疫反应，提示在新一代PEG化药物设计中需综合权衡获益与潜在免疫风险。本文将围绕PEG化蛋白药物、PEG化肽链型化合物、PEG化小分子药物及PEG化脂质体等方面进行简要综述，并介绍PEG化技术在其他生物医药领域的延伸应用。

PEG化蛋白药物（PEGylated protein drugs）

       PEG化蛋白药物的修饰途径主要包括氨基修饰（包括N端氨基的酰基化修饰、赖氨酸侧链氨基的酰基化修饰、N端氨基的烷基化修饰）、羧基修饰、巯基修饰等。通过选择不同的位点与连接方式，可以在半衰期、活性和免疫原性之间实现不同的平衡。近年来，位点特异性（site-specific）PEG化技术的应用，进一步有助于在延长半衰期的同时尽量保留蛋白药物的生物活性。

       国内外PEG化蛋白药物的研究主要集中在腺苷脱氨酶、天冬酰胺酶、干扰素、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、白细胞介素等方面。PEG化的大分子药物目前主要用于治疗癌症、慢性肾病、肝炎、多发性硬化症、血友病以及部分胃肠道疾病等，是PEG化技术最成熟、应用最广泛的领域之一。

PEG化肽链型化合物（PEGylated peptide-based compounds）

       用PEG对多肽进行化学修饰，可以在制造成本增加有限的前提下，显著提高多肽的多种理化性能和药代动力学特性。对于多肽药物而言，未修饰的分子通常易被肾小球滤过清除、易被体内各种蛋白酶降解，从而导致半衰期较短、生物利用度有限。PEG修饰通过增加分子量、改变空间构象和水化层，可降低肾滤过速率和酶解速率，在一定程度上降低免疫原性，从而显著增加多肽在体内的半衰期，间接改善其生物利用度。

       需要指出的是，PEG链的引入可能由于空间位阻而部分降低多肽与受体或配体的结合亲和力、体外活性等。因此，在实际设计中通常需要综合考虑PEG分子量、连接位点和修饰数目，在“活性”与“半衰期/稳定性”之间寻找整体疗效上的最佳平衡，而不是简单追求某一指标的极大化。

       PEG化肽链型化合物的典型例子包括鲑降钙素（salmon calcitonin）、表皮生长因子（EGF）等，它们相较母药表现出更长的体内半衰期和更优的体内暴露特征，整体生物效应更持久。特别是在PEG的定点修饰中，由于多肽链结构相对简单，且可以通过固相合成精确引入功能位点，因而多肽化合物比大分子蛋白质更容易实现位点特异性PEG化设计。在多肽化合物的PEG化研究中，最常见采用的是单甲氧基聚乙二醇（mPEG）作为修饰基团。

PEG化小分子药物（PEGylated small molecule drugs）

       目前许多小分子药物，尤其是抗肿瘤药物，可以采用PEG化技术进行前药设计或纳米递送系统构建。PEG负载的小分子药物可以将PEG自身的许多优良性质“传递”到偶联物上，使其具有良好的生物相容性和水溶性。不仅可以改善原药物的溶解性和生物分布，还可以通过调节药物对代谢酶和重要脏器的暴露程度来减少其代谢和系统毒性。

       许多抗肿瘤药物，如伊立替康、喜树碱、多柔比星、紫杉醇等，都已在PEG化前药或PEG相关纳米制剂方向进行了广泛的研究和临床试验探索。通过高分子量PEG的修饰和前药策略，这些药物的溶解性、体内循环半衰期以及部分不良反应等指标在不同程度上得到改善，同时可利用肿瘤组织的增强渗透与滞留效应（EPR效应）实现对肿瘤部位更高程度的被动富集，从而在一定程度上提高肿瘤靶向作用。

       需要强调的是，具体制剂形式因药物而异，有的以PEG化前药形式存在，有的则是PEG参与构建的纳米载体体系（如胶束、纳米粒等），它们多处于不同阶段的研发和转化过程中，实际临床应用情况还需结合具体品种分析。

PEG化脂质体（PEGylated liposomes）

       脂类分子通常具有两亲性，即同时具有亲水（hydrophilic）和疏水（hydrophobic）部分。当脂类与水接触时，分子疏水段与溶剂的不利相互作用驱动其自组装，常以脂质体（liposome）的形式存在。脂质体是由一个或多个同心脂质双分子层膜构成的球形自封闭结构，其中心水相和双层膜间水相可包裹亲水性药物，而脂质双层中则可溶解或嵌入疏水性或两亲性药物。脂质体可由天然脂质或合成脂质组成。

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       20世纪60年代，剑桥大学Babraham研究所的Alec D. Bangham首次系统描述了脂质体的结构，并提出用脂质体作为药物传递载体的构想。由于脂质体尺寸可调、同时具备疏水和亲水环境以及良好的生物相容性等特点，脂质体被认为是一类非常有前景的药物输送系统。脂质体可以通过改变药物吸收过程、减少代谢、延长体内生物半衰期和/或降低系统毒性等手段，改善新药或已上市药物的治疗指数。在脂质体制剂中，药物的体内分布主要由载体本身的性质来控制，而不再仅由原料药的理化性质决定。

       然而，脂质体也存在一些缺点，如生产成本较高，包封药物/活性分子时易出现渗漏和融合，磷脂组分可能发生氧化和水解反应等。其最突出的缺陷之一是被网状内皮系统（RES）快速识别与清除，导致循环半衰期较短、分散体系稳定性有限、货架期较短等问题。PEG化脂质体（PEG化长循环脂质体，PEGylated long-circulating liposomes）在很大程度上缓解了这些问题。

       PEG化后，PEG链在脂质体表面形成一层高亲水性的保护层，使脂质体表面的亲水性增加，与单核吞噬细胞系统的非特异性相互作用降低，从而部分逃避RES的识别，减少脂质体的摄取，并阻止脂质体与其他分子（如血浆蛋白等血清成分）的过度相互作用。因此，PEG化脂质体又被称为“隐形脂质体”（stealth liposomes）。这一技术应用的经典代表是多柔比星PEG化脂质体制剂Doxil®，由美国Sequus公司开发，是美国FDA批准的首个脂质体药物，也是首个获批的纳米药物制剂之一。

       尽管PEG化脂质体具有许多优势，但随着研究的深入，其也暴露出一系列新的问题。PEG链的空间位阻效应可能抑制靶细胞对脂质体的摄取；对于用于递送基因和蛋白药物的pH敏感脂质体（pH-sensitive liposomes，PSL），PEG链可能干扰其在内体/溶酶体途径中的“逃逸过程”（endosomal/lysosomal escape），使载药脂质体更容易被送入溶酶体降解，从而降低递送效率；另外，在同一动物体内反复注射PEG化脂质体还会引起“血液清除加速”现象（accelerated blood clearance，ABC），即后续给药的脂质体被机体更快清除。这些负面影响统称为“PEG困境”（PEG dilemma），给PEG化脂质体及相关纳米药物的发展带来了新的挑战，也推动了可切除PEG、可降解PEG替代物等新型材料与策略的探索。

PEG化的其他应用

除上述药物和载体领域外，PEG化技术在其他生物医学和工艺场景中也有广泛应用：

(1) PEG化亲和配体和辅因子

• 常用于双水相分布体系中生物大分子和细胞的分离纯化及分析，通过PEG链调控配体在两相间的分配行为，实现高效分离。

(2) PEG化糖类

• PEG化糖可以作为新型药物或疫苗递送系统的材料和载体，有助于改善糖类分子的溶解性与稳定性，并调控其体内分布和免疫识别特性。

(3) PEG化寡核苷酸

• 通过PEG修饰可提高寡核苷酸的水溶性，增强其对核酸酶降解的抗性，并在一定程度上改善其穿越细胞膜的能力，同时可通过设计调节其体内分布和药代动力学行为。

(4) PEG化生物材料

• 通过在生物材料表面引入PEG链，可降低血栓形成风险，减少蛋白质和细胞的非特异性黏附，从而提高血液接触材料、植入器械和组织工程支架等的生物相容性。

       总的来说，PEG化作为一种成熟且持续演进的修饰策略，在蛋白、多肽、小分子、脂质体以及多种生物材料中发挥着重要作用。未来，如何在延长循环时间与保持/增强疗效、降低免疫风险之间取得更好的平衡，并解决“PEG困境”等问题，将是PEG化技术进一步发展的关键方向。

PEG衍生物分类表

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