简介

       在过去的三十年里，商用生物材料领域遭遇了停滞不前的局面，鲜有从实验室研究过渡到临床应用的新进展。可吸收生物材料领域长期被合成脂肪族聚酯占据主导地位，这得益于其成熟的历史记录和FDA的批准。尽管在开发生物相容性和可生物降解聚合物方面进行了大量研究，但新兴生物材料仍面临与生物相容性不匹配的问题，难以复制天然组织的复杂机械特性。

       为应对这些挑战，罗伯特·兰格（Robert Langer）教授的实验室推出了聚甘油癸二酸酯（Poly(Glycerol Sebacate)，简称PGS），这是一种坚韧、可生物降解的弹性体。自诞生以来，PGS在生物医学工程界得到了广泛应用，涉及心血管、神经血管、骨科和软组织等多个领域的植入系统。

        PGS是一种简单的甘油酯聚合物，由哺乳动物的基本代谢产物——甘油和癸二酸衍生而来，两者均已获得FDA的认可。最初，PGS被设计为一种具有增强弹性和生物相容性的可生物降解聚合物。随后，对PGS在医疗领域应用的研究揭示了其一系列卓越特性，进一步巩固了其作为多功能生物材料的地位。除了弹性之外，PGS还具有极小的溶胀性、表面降解特性以及在生物体内引发轻微急性和慢性炎症反应的能力。

        尽管热固性弹性体形式的PGS仍然是研究人员的首选，但该聚合物的多功能性允许其以多种树脂形式进行定制。通过调整聚合度，PGS可以适应从软凝胶和凡士林®类软膏到热塑性和热固性材料的不同应用需求。这种形态上的灵活性还使PGS能够作为各种医疗植入物的涂层，并被挤压成复杂的管腔结构、片材、棒材和其他几何形状。

        此外，PGS与包括胶原蛋白、骨矿物质和细胞外基质（ECM）模拟成分在内的多种生物材料的兼容性，进一步证明了其作为组织工程、再生医学努力以及更广泛的生物医学设备行业中可生物吸收材料的理想选择。

聚甘油癸二酸酯（Poly(Glycerol Sebacate)，简称PGS）

设计和结构

        生物弹性体在组织工程领域日益受到青睐，这主要源于对软组织修复解决方案的迫切需求。聚甘油癸二酸酯（PGS）是专为工程化心血管系统等动态机械条件下的软组织而精心设计的，这充分证明了这一追求。PGS是通过甘油和癸二酸的缩聚反应制成的，其聚合物主链中包含酯键，这些酯键经过共价交联，编织成随机卷曲的三维（3D）矩阵。这种复杂的结构类似于硫化橡胶的结构，赋予PGS如图1所示的橡胶般弹性。

        此外，PGS内部羟基之间的氢键相互作用有助于增强其机械性能。其酯键的本质使得聚合物的主链和交联链都能发生水解降解，从而突显了其生物可降解性。

图1. 聚甘油癸二酸酯（PGS）的合成涉及一种反应方案，其中甘油和癸二酸作为前体结合。然后将此混合物在热和真空条件下进行固化处理，从而形成交联的PGS热固性材料。由于聚合物链之间建立了共价交联，这种热固性材料展现出增强的结构完整性和稳定性。

合成与机械性能

        PGS的合成始于甘油和癸二酸之间的缩聚反应，生成预聚体树脂。随后，该树脂通过固化过程转化为热固性弹性体。值得注意的是，这两种起始材料都具有成本效益，且来源于可再生资源，其中癸二酸来源于蓖麻油。合成过程对环境友好，不使用有毒溶剂或催化剂，有助于实现这种生物材料的整体可持续生产。

        在已记录的多种合成路线中，两步法最为普遍。第一步是将单体装入反应器中，在氮气氛围下加热至120°C，形成均相溶液。然后将此混合物加热24小时，之后根据所需的聚合度，在真空（范围从40 mTorr到10 Torr）下再加热24至48小时。所得树脂可用于各种形式，包括浇铸成膜、模压成特定形状或溶解在溶剂中用于浇铸或浸涂应用。

        随后，将树脂固化24至96小时以获得热固性弹性体，固化时间会影响所需的机械性能。PGS的一个优势在于其可调的机械性能，这可以通过调整聚合和固化条件来实现。通过改变固化时间，弹性体的模量可以在0.77至1.9 MPa之间变化。同时，通过调整单体化学计量比，可以实现更广泛的模量值范围（0.01–5 MPa），并可以对分子量和化学功能进行微调。通过改变甘油与癸二酸的比例，平均分子量可以在2,000至超过200,000 Da之间调整。而化学功能，通过酸值滴定测量，范围从110到10 mg/g，这会影响弹性体的亲水性和反应性。

可降解性和生物相容性

        PGS主要通过其酯键的水解作用发生降解，从而分解成较小的低聚物，并最终还原为其原始单体：甘油和癸二酸。这种降解机制使PGS与其他可吸收聚合物不同，因为它通过表面侵蚀而非整体侵蚀进行。这一独特特性确保了机械性能随时间呈线性和可控的下降，与整体侵蚀中观察到的突然丧失形成对比。

        尽管已经进行了体外降解研究以预测体内性能，但两者之间存在显著差异，体外模型通常显示的质量损失较小，而体内观察到的降解加速。然而，可以通过在固化过程中调整交联密度来定制PGS的降解速率，交联密度受固化时间和温度等因素的影响。

        PGS分解成其组成单体甘油和癸二酸，凸显了其高生物相容性。甘油是脂质代谢的基本成分，在药物应用中具有公认的安全性。同时，癸二酸作为脂肪酸ω-氧化的中间产物，被掺入用于化学治疗药物递送的共聚物中。

        已进行了大量研究以评估PGS的体内外生物相容性。体外测定证实了其非细胞毒性，而体内植入研究则表明其引起的炎症反应最小且纤维囊形成有限，这很可能归因于其表面降解模式。

在组织工程和再生医学中的应用

        在过去的三十年里，组织工程学取得了显著进展，部分得益于创新型可生物降解弹性生物材料的出现。所有生物组织固有的弹性强调了匹配原生组织与工程构建体之间机械性能的重要性，因为不匹配通常被认为是植入物/移植物失败的原因。在血管组织界面方面，基质的弹性及其提供的机械刺激在调节细胞功能和指导组织发育方面起着关键作用。因此，弹性材料已被公认为支架材料的重要类别，特别是对于旨在再生血管和其他软组织的应用而言。

在心血管组织中的应用

        心血管应用领域材料的选择在很大程度上取决于其机械性能，而聚甘油癸二酸酯（PGS）因其极小的塑性变形而脱颖而出，成为心血管组织工程的理想选择。在解决制造小直径动脉移植物这一挑战方面，高度多孔的PGS支架已被证明在构建小动脉方面特别有效。值得注意的是，PGS能够支持内皮祖细胞和平滑肌细胞（SMCs）的强有力粘附和增殖，而培养在PGS支架中的SMCs共同表达弹性蛋白和胶原蛋白，从而制造出高度顺应性的工程化血管。此外，尽管在PGS和聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）支架上原弹性蛋白（tropoelastin）的产生保持一致，但PGS的弹性特性使其能够将原弹性蛋白交联成由脱氧吡啶啉交联的弹性蛋白。在大鼠腹主动脉模型中，用聚己内酯纳米纤维鞘增强的PGS管在3个月内成功重塑为新动脉，在机械、生化和解剖方面紧密模拟了原生动脉。令人瞩目的是，这些新动脉与宿主血管系统无缝融合，并与宿主动脉同步搏动。一年后，这些新动脉的弹性蛋白水平与原生动脉相当，并显示出外膜的再生。（图2）

图2. 新动脉的宏观形态和组织结构紧密模拟了原生动脉的形态和结构。A）在一年内，移植物在原位转变为新动脉，如用标记移植物原始位置的非降解缝线所示。取出的新动脉的横断面和纵断面视图显示出与原生主动脉的惊人相似性。B）对新动脉中部H&E染色横断面的组织学分析显示，其组织结构与原生主动脉相似，未见移植物材料的可见残留物。C）对血管性血友病因子（vWF）和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的免疫染色显示，新动脉的管腔表面覆盖着连续的内皮，中间层类似于血管中层，富含周向延长的α-SMA阳性细胞，类似于原生主动脉的血管平滑肌。最外层缺乏α-SMA，反映了原生的外膜。D）使用共聚焦显微镜对新动脉管腔表面的正面视图进行成像，显示CD31阳性细胞完全覆盖，这些细胞具有鹅卵石样形态，并与血流方向平行排列，类似于原生主动脉中的排列。这些发现表明新动脉成功重塑并整合到宿主血管系统中。引自参考文献13。版权所有2013年，Elsevier Ltd

        聚乙醇酸（PGS）因其能够灵活调整机械性能以紧密模拟心肌组织的特性，在心脏组织工程中受到了广泛关注。这一特性促进了其在各种应用中的使用。例如，PGS已被用于制造具有平行通道的高度多孔支架，这些支架模拟了心肌中自然存在的复杂毛细血管网络。通过在配备有氧载体的灌注生物反应器中共培养心脏成纤维细胞和心肌细胞，仅在11天内就成功生成了功能性收缩组织。

        此外，当这些无细胞的PGS支架被植入到大鼠心肌梗死模型中时，它们在植入后两周内就显示出了显著的血管化。最近的进展包括开发了一种具有创新手风琴式蜂窝微结构的PGS支架（如图3所示），通过调整固化时间来精确控制其刚度，以模拟大鼠右心室心肌的机械特性。

        此外，PGS支架已被预先涂覆有细胞外基质（ECM）蛋白，作为配体以促进增强的细胞相互作用。该策略已被证明可以促进细胞数量的增加、提升ECM蛋白的产生，并调节内皮祖细胞的分化，从而进一步推进了PGS在心脏组织工程中的潜力。

在神经组织中的应用

        聚乙醇酸（PGS）已成为一种有前途的神经再生支架材料，其神经生物相容性已在体内外进行了全面评估。体外实验表明，原代雪旺细胞在PGS和PLGA表面均显示出相似的附着率和代谢活性，但PGS在促进细胞增殖和降低细胞凋亡方面优于PLGA。当在体内植入坐骨神经附近时，与PLGA相比，PGS引起的慢性炎症反应显著降低，这归因于其极小的膨胀和表面侵蚀特性。

        最近的一项进展是探索了用于视网膜祖细胞（RPC）移植的微加工PGS多孔支架。这些支架的机械性能（杨氏模量为1.66 ± 0.23 MPa，最大应变为113 ± 22%）比传统用于RPC递送的PLA/PLGA混合物更接近于视网膜组织的特性。体外研究表明，RPCs能够牢固地附着在PGS支架内并增殖，呈现出向分化方向发展的良好趋势。此外，视网膜下移植显示RPCs持续存活并强有力地迁移到宿主视网膜组织中，凸显了PGS作为视网膜组织工程中优越支架材料的潜力。

图3. 受手风琴启发的蜂窝状支架展现出与天然心肌组织相似的各向异性机械特性。图A和图B展示了这种类似手风琴的设计示意图，该设计通过重叠两个旋转45°的200×200微米正方形来形成菱形单元。这些单元与首选方向（PD）和正交交叉首选方向（XD）对齐，分别模拟心脏的圆周轴和纵轴。图A中的比例尺表示1毫米，图B中的比例尺表示200微米。图C展示了扫描电子显微图像，揭示了准分子激光微加工在PGS中创建类似手风琴的蜂窝图案的精确性。比例尺为200微米。在图D中，观察到PGS固化时间的系统变化与测试范围内材料的有效刚度（EPGS）呈线性相关。图E展示了用新生大鼠心肌细胞接种的类似手风琴的蜂窝状支架的代表性单轴应力-应变曲线。这些支架由在160°C下固化7.5小时的PGS膜制成，并与心肌细胞共同培养一周。此图引自参考文献19，版权归2008年自然出版集团所有。

在骨组织中的应用

        尽管骨骼坚硬，但它在胚胎发育过程中起源于柔软的胶原组织。同样，自然骨修复过程始于一种称为骨痂的柔软、临时组织的出现。鉴于这一见解，PGS弹性体支架被用于解决骨不连的缺陷。具体而言，在一个兔子模型中，植入了一个多孔的PGS管来桥接尺骨断裂的两端。在这个实验设置中，愈合过程通过形成类似骨痂的软骨样组织开始，随后该组织发生矿化，最终在两个月内跨越了整个缺损区域，这已通过微计算机断层扫描（micro-CT）成像得到证实。

        这些发现强调了相对柔软的PGS弹性体创造了一个有利于负荷传递的环境，从而增强了骨再生。相反，金属植入物被发现可能在骨骼上产生应力屏蔽效应，从而可能阻碍愈合。

医用纺织品的涂层应用

        涂层技术在推动医疗设备设计方面发挥着关键作用，它能够实现基材的定制化和设备性能的提升。聚乙醇酸（PGS）已成为一种极具前景的涂层材料，它在多种溶剂（包括乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、1,3-二氧戊环和各种醇类）中表现出优异的溶解性，从而便于在浸涂和喷涂方法中使用。图4展示了PGS涂层的多样性，它能够无缝地附着在PET、聚丙烯、PGA和镍钛合金等多种纺织基材上，形成光滑、可塑的薄膜。这种PGS涂层赋予了增强的机械性能、提高的生物相容性和抗菌特性，凸显了其在医疗设备开发领域的宝贵潜力。

图4. 扫描电子显微镜（SEM）图像捕捉了Regenerez涂层应用于各种医疗设备纺织部件的复杂细节：A）经过浸涂处理的聚对苯二甲酸乙二酯（PET）机织物，B）经过浸涂处理的聚乙醇酸（PGA）针织材料，C）经过浸涂处理的聚醚醚酮（PEEK）网，D）采用喷涂应用的镍钛合金编织物，E）经过浸涂处理的聚丙烯网。这些SEM图像由Secant集团的Carissa Smoot提供。

小结

        生物材料将继续作为医疗设备技术和再生医学的基石，其动力来源于对模仿天然组织特性的材料的永恒需求。聚乙醇酸（PGS）凭借其全面的性能，成为满足设备和组织工程工作多方面需求的典范材料。在过去的十五年里，PGS在心血管、神经、软组织和硬组织应用中得到了广泛应用，并不断开辟新的途径，包括作为可植入设备的涂层。从研究实验室到商业化的转变，以Regenerez®聚甘油癸二酸酯树脂的推出为标志，凸显了PGS的崛起。本文详细介绍的最新研究突破预示着这种多功能生物材料的应用范围将更加广泛，功能也将更加完善。

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