聚乙二醇及 PEGylation 简介

          聚乙二醇（Polyethylene glycol，PEG）是一类由重复的-CH₂-CH₂-O-单元组成的亲水性高分子。得益于其良好的水溶性、较低毒性、较小免疫原性及较好的生物相容性，医药级PEG已被广泛用于注射制剂、缓控释制剂以及多种给药系统中。

在药用领域，分子量可控、高纯度、低多分散性的医用/药用级PEG尤为重要：

          (1) 分子量分布窄，有利于获得稳定、可重复的药代动力学行为；

          (2) 杂质含量低，有助于降低潜在的毒性和免疫反应风险。

          PEGylation（聚乙二醇化）是将PEG通过共价键引入到药物分子（蛋白质、多肽、小分子、寡核苷酸、纳米颗粒等）上的一类修饰技术。典型优势包括：

          (1) 提高水溶性与制剂稳定性；

          (2) 通过增加分子量、形成“亲水屏障”，减缓肾小球滤过与酶解，延长体内循环时间；

          (3) 降低暴露于免疫系统的机会，从而降低免疫识别与清除的风险；

          (4) 改变组织分布，提高靶向部位药物浓度，实现长效化给药。

需要强调的是：

          虽然PEG普遍被认为毒性较低、免疫原性较小，但近年来已经有多项研究报道了抗 PEG 抗体的存在及相关过敏/加速清除现象。因此，在设计 PEG 化药物或 PEG 基纳米制剂时，应综合评估免疫学风险，而不是简单假定其完全“无免疫原性”。

PEG 功能化与衍生物设计

1 端基官能化的重要性

          线性PEG链两端天然带有羟基（–OH），该官能团在生理条件下化学反应活性相对较低，直接用于与蛋白质、多肽或小分子药物高效、定点偶联往往比较困难。因此，在实际应用中，通常需要对PEG链端进行功能化修饰，引入反应性更强、选择性更好的端基，从而制备各类PEG衍生物。

          不同端基的PEG衍生物可用于不同类型的偶联反应和材料构筑，是PEG在药物修饰和高分子材料领域中“发挥作用”的关键。

2.常见端基 PEG 衍生物类型

3. 高分子结构层面的设计：线性、多臂与嵌段共聚物

除了端基，PEG 主链结构同样是设计空间的重要维度：

(1) 线性 PEG：最经典形式，用于 PEGylation、表面修饰和增溶。

(2) 多臂/星形 PEG（4-arm、8-arm PEG 等）：

          (a) 提供多个反应位点，可构筑高交联度的水凝胶；

          (b) 可用作“多位点载药平台”，提高“载药量”。

(3) 由亲水 PEG 链段与疏水聚酯链段（如 PEG-PLA、PEG-PLGA、PEG-PCL 等）以嵌段形式连接而成：

          (a) 由两种或两种以上化学结构不同的单体交替或依次聚合而成；

          (b) 将 PEG 的亲水性与聚乳酸/聚己内酯等聚酯的可降解性和疏水性结合，可制备纳米胶束、微球、可降解支架等多种载体材料。

PEG 衍生物在药物分子修饰中的应用

1 PEG 衍生物在 PROTAC Linker 中的应用

PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）是一类利用细胞自身泛素–蛋白酶体系统选择性降解靶蛋白的新型药物分子，一般由三部分构成：

1. 靶蛋白配体；

2. E3 泛素连接酶配体；

3. 连接两者的 Linker。

Linker 的结构刚性、极性、疏水性和长度，都会显著影响三元复合物的形成效率以及最终的降解活性。统计分析显示，在已公开报道的 PROTAC 分子中，有相当比例使用 PEG 片段作为 Linker 的组成部分。

PEG linker 在 PROTAC 中的作用：

1. 提高溶解性与调节细胞通透性

          (1) PEG 的引入通常能提高整体分子的水溶性；

(2) 对于高度疏水的配体，可以通过PEG片段降低疏水性、改善制剂与吸收；

          (3) 但PEG链过长会增加分子极性，可能不利于膜通透性与口服吸收，需要平衡。

2. 方便系统性调节 Linker 长度

          (1) 通过选择不同链长的 PEG（如 PEG2、PEG4、PEG6……），可以系统性考察 Linker 长度对降解效率的影响；

          (2) 以此寻找最有利于靶蛋白–E3泛素连接酶三元复合物形成的结构窗口。

3. 双官能 PEG 加速结构优化

          (1) 使用各种异双功能 PEG（即在链的两端引入不同官能团）（如 N 端与 C 端分别为不同官能团），可以实现模块化拼接：

§ 一端连接靶蛋白配体；

§ 另一端连接 E3 配体；

(2) 大大加快 PROTAC 分子的合成与筛选效率。

设计注意点：

1. 需综合考虑：分子量、拓扑结构、柔性/刚性、极性和 LogP 等参数；

2. 在提高溶解性和可合成性的同时，避免“极性过大”导致细胞内暴露不足。

2 PEG 衍生物在 ADC Linker 中的应用

抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）由三部分组成：

1. 单克隆抗体（mAb）；

2. 细胞毒小分子药物（Payload）；

3. 连接两者的 Linker。

Linker 是 ADC 成功与否的关键因素之一，它不仅影响药物稳定性与释放方式，也直接关系到药代动力学、疗效与安全性。

在 ADC 开发中，引入PEG片段作为 Linker 或间隔子已十分常见：

1. 调节物理化学性质

          (a) PEG 片段可平衡高度疏水 Payload 的性质，减少 ADC 的自聚集与非特异性结合；

          (b) 提高整体分子的水溶性与制剂稳定性；

          (c) 有利于实现更高的 DAR（drug-to-antibody ratio，药物–抗体比）而不显著恶化 PK 和安全性。

2. 改善药效学特性

          (a) PEG Linker 的长度、可降解结构、连接方式都会影响 Payload 的释放效率和释放部位；

          (b) 例如在胞内还原环境或特定酶切位点下释放，确保毒素主要在肿瘤细胞内发挥作用，从而提高疗效、降低全身毒性。

3. 优化药代动力学（PK）特征

          (a) 通过 PEG 调节整体分子大小与亲水性，可影响 ADC 的清除率、半衰期和组织分布；

          (b) 合理设计有助于提高肿瘤组织暴露，减少非靶向组织累积。

此外，多分支 PEG 衍生物还可用于构建多位点载药 ADC：

(1) 一方面增加载药量；

(2) 另一方面可以在同一抗体上承载结构不同的 Payload，为新一代多重 Payload ADC 的开发提供可能。

设计平衡点：

(1) PEG 过短可能不足以改善疏水性与聚集问题；

​(2) 过长则可能导致分子过度亲水、空间位阻过大，影响抗体内吞或肿瘤渗透；

​(3) 因此需要根据具体抗体与 Payload 的特性，通过结构–性质–体内行为的系统研究确定最优 Linker 方案。

3 PEG 衍生物在小分子药物领域的应用

在小分子药物中，聚乙二醇化（PEGylation）同样被广泛研究，尤其是在抗肿瘤药物前药设计中，如紫杉醇类、喜树碱类等典型结构。

小分子药物往往存在以下问题：

(1) 相对分子质量较小，极易被肾脏快速滤过清除；

(2) 疏水性强、水溶性差，需要辅料或有机溶剂帮助溶解；

(3) 治疗窗窄、毒性较大。

通过 PEG 化可以在以下方面发挥作用：

1. 增加溶解性

          (a) 将 PEG 通过可降解的化学键连接到疏水小分子上，可显著提升其在水相中的溶解度；

          (b) 便于制备为注射液、输注液等剂型，改善给药便利性。

2. 降低毒性和局部刺激

          (a) PEG 化后药物往往以前药形式存在，只有在特定条件下（如酯键水解、酰胺酶作用、还原环境等）缓慢释放活性小分子；

          (b) 可通过控制释放速率降低 Cmax，减弱急性毒性和局部刺激。

3. 增加半衰期、延长暴露时间

          (a) PEG 提高了分子量，减缓了肾清除，形成“长效储库”；

          (b) 在一定时间内缓慢释放药物，使病灶区域在给药间隔中仍能保持有效药物浓度，从而减少用药频率。

4. 实现延缓释放和靶向递送

          (a) 通过设计对 pH、酶、氧化还原等敏感的连接键，可以实现环境响应释放；

          (b) 对于纳米粒–PEG–药物系统，还可利用 EPR 效应或配体修饰实现肿瘤靶向。

核心设计点：

PEG 连接位置和可降解键类型（酯、缩醛、肽键、二硫键等）决定了释放速率与释放部位，是 PEG 化小分子前药设计的关键。

PEG 衍生物在医疗器械与组织工程中的应用

1 PEG 水凝胶的特点

PEG 是目前已知生物相容性较好的一类合成高分子材料之一。基于PEG的水凝胶材料具有：

          (1) 高含水量、柔软，力学性能接近软组织；

          (2) 可通过分子量、交联密度调控降解速率与机械强度；

          (3) 通常显著降低细胞蛋白的非特异性吸附，表现出一定的“低蛋白吸附”和“低细胞粘附”特征。

医用级PEG及其衍生物通过适当的交联和配方设计，可以制备为：

          (1) 外科手术封闭剂与止血材料；

          (2) 防粘连屏障材料；

          (3) 组织间隙填充和放疗组织隔离材料；

          (4) 可作为植入性医疗器械的组成部分，替代部分植物源、动物源或人源材料。

2 外科手术封闭及止血应用

在眼科、脑部、脊柱、心胸及腹部手术等场景中，以 PEG 衍生物为主要成分的可注射水凝胶已在多种外科手术场景中获得应用，并有多款相关产品获批上市。

典型应用方式为：

1. 将两组分（如多臂 PEG-NHS 与含氨基的交联组分）通过喷射或混合装置同时释放至创面；

2. 在体内温和条件下发生快速交联，形成致密水凝胶层；

3. 水凝胶在创面处起到：

          (a) 机械封闭和止血；

          (b) 防止体液渗漏（如脑脊液、胆汁、肠液等）；

          (c) 降低术后粘连风险；

4. 随着组织愈合，水凝胶逐渐降解，其降解产物及残余 PEG 随体液排出体外。

由于 PEG 及其降解产物通常具有较好的组织相容性，这类产品在临床上整体耐受性较好。但仍需强调：

          1. 不同配方的安全性与降解行为存在差异；

          2. 仍可能出现局部炎症、免疫反应等不良事件，需按说明书和相关指南规范使用。

3 放射治疗中的组织隔离应用

在肿瘤放射治疗中，为了在保证肿瘤剂量的前提下减少周围健康组织的受照剂量，临床上开始使用PEG水凝胶作为组织间隔材料。

典型例子是前列腺癌放疗中，将可注射的PEG水凝胶注射至前列腺与直肠之间：

          (1) 水凝胶在局部形成稳定的间隙，将直肠“推离”高剂量区域；

          (2) 在整个放疗周期内保持形态稳定，显著降低直肠受量；

          (3) 放疗结束后，水凝胶逐渐降解并被清除。

​类似的组织隔离策略也在其他解剖部位探索使用，为提高放疗的剂量集中度与安全性提供了新的工具。

小结与展望

聚乙二醇及其衍生物在过去几十年中，已经从“简单的亲水高分子”发展为药物研发与医疗器械设计中极其重要的一类工具分子：

1. 在药物分子层面，PEGylation 已经成功用于多种蛋白药物、小分子前药和纳米递送系统，实现了溶解性改善、长效化给药和毒性降低；

2. 在结构设计层面，端基官能化（NHS、MAL、ALD、SH、Azide/DBCO 等）和高分子结构调控（线性、多臂、嵌段共聚）为 PROTAC、ADC、长效小分子和可注射水凝胶提供了丰富的设计空间；

3. 在医疗器械领域，PEG 基水凝胶已广泛应用于手术封闭、止血、防粘连和放疗组织隔离，并在不断拓展新的适应证。

同时，随着临床应用规模扩大，抗 PEG 抗体、加速清除（ABC）效应等免疫学问题也逐渐引起重视。未来的研究有望在以下方向取得更多突破：

          1. 更精确的单分散 PEG 及精细结构设计；

          2. 与其他亲水高分子（如多糖、聚氨基酸等）协同或替代的材料体系；