引言

        吡喃香豆素（pyranocoumarins）是在香豆素骨架上稠合六元含氧杂环形成的一类化合物。六元含氧环的稠合位置、环内碳碳双键的饱和程度以及环上取代基共同影响分子的电子结构和三维构象。天然吡喃香豆素既包括保留环内碳碳双键的不饱和结构，也包括二氢吡喃香豆素。二氢吡喃结构中sp³碳比例增加，环的平面约束相应减弱；当环上sp³碳连接四种不同取代基时，可形成手性中心，并进一步产生对映异构体或非对映异构体。[1]

        吡喃香豆素与呋喃香豆素的结构差异还涉及稠合杂环的芳香性、饱和程度和构象自由度。呋喃香豆素中的稠合呋喃环具有芳香性，并与香豆素母核形成较连续的π共轭体系，整体结构受到较强的平面约束；吡喃香豆素的六元含氧环可具有不同的饱和状态，sp³碳增加后环的非平面折叠和构象变化更加明显。凯拉克酮（khellactone）及其酯化衍生物的二氢吡喃环中，C3′和C4′为相邻含氧sp³碳，并可形成两个相邻手性中心，使分子性质进一步受到环构象、氢键作用、疏水作用及立体构型的共同影响。[1,4]

1 六元含氧环的稠合方式与骨架类型

1.1 六元含氧环的形成

        在吡喃香豆素的生物合成过程中，羟基香豆素先发生邻位异戊烯基化，所得中间体再经分子内氧化环化，使酚羟基的氧原子与相邻异戊烯基侧链形成C—O键，从而形成与香豆素苯环共享两个相邻碳原子的六元含氧杂环。[1] 原有柔性侧链的一部分被固定到稠合环中，可旋转自由度下降，分子的整体轮廓和局部电子结构随之改变。

结构变化表现为：

侧链环化 → 六元含氧环形成 → 分子内旋转受限 → 环内双键和取代基被固定在特定空间位置。

六元含氧环内部是否保留碳碳双键进一步影响局部碳原子的杂化状态。不饱和吡喃香豆素的环内双键碳保持sp²杂化；二氢吡喃香豆素中，相应碳原子转变为sp³杂化，使环的平面约束减弱，并增加非平面构象和形成手性中心的可能性。 

1.2 线型、角型和其他稠合形式

        天然吡喃香豆素可根据六元含氧环在香豆素母核上的连接位置分为线型、角型及其他较少见的稠合形式。文献记录的成环区域包括4,5位、5,6位、6,7位和7,8位，其中6,7位和7,8位稠合形成大量天然代表物。[1]

线型与角型属于环连接拓扑差异。羟基、甲氧基、酰基及烃链取代发生在相应骨架之上，并继续改变电子结构和分子间作用。

1.3 花椒树皮素甲与邪蒿内酯的稠合位置异构

        花椒树皮素甲和邪蒿内酯均属于不饱和吡喃香豆素，分子式均为C₁₄H₁₂O₃。二者的区别在于新增吡喃环与香豆素母核的稠合位置和拓扑方向，因而分别形成线型与角型骨架。

        环连接位置变化会重新确定六元环相对于香豆素长轴的方向，同时改变分子的外形、局部偶极方向及可接近表面。邪蒿内酯属于典型角型吡喃香豆素，其单晶结构显示香豆素主体接近平面，而含氧六元环采取畸变半椅式构象。[2]

2 六元环饱和度与π电子结构

2.1 不饱和吡喃环的局部共轭

不饱和吡喃香豆素的六元含氧环保留碳碳双键。双键中的两个sp²碳具有相互平行的p轨道，并可与邻近芳香体系发生π轨道耦合。

局部电子结构表现为：

环内C=C存在 → sp²碳保持p轨道 → 与邻近苯环发生电子耦合 → 环局部受到较强平面约束。

六元含氧环本身并不等同于完整芳香环。其共轭范围由双键位置、环氧原子、稠合方式和母核结构共同决定。

2.2 双键氢化与sp²→sp³转变

吡喃环中的碳碳双键发生氢化后，相应碳原子由sp²杂化转变为sp³杂化：

C=C → C-C → 连续p轨道在该位置中断 → 四面体碳形成 → 环平面约束减弱。

sp³碳采用近四面体键角，使六元环具有更大的折叠自由度。香豆素本身的苯环和α-吡喃酮结构仍保持共轭，局部饱和主要改变新增六元环及其与香豆素母核之间的构象关系。

2.3 二氢吡喃结构与手性中心形成

紫花前胡醇（decursinol）属于线型二氢吡喃香豆素。六元含氧环部分饱和后，含羟基的sp³碳连接四种不同取代基，由此形成手性中心。

这一结构变化形成连续关系：

环内C=C饱和化并形成含羟基的sp³碳

→ 平面三角构型转为四面体构型

→ 含羟基碳连接四种不同基团并成为手性中心

→ 形成一对对映异构体。

（+）-紫花前胡醇与其相反构型的对映体具有相同元素组成和二维连接关系，三维取代方向不同。对映关系使其在非手性环境中的多数常规物理参数十分接近，而在手性环境中的相互作用可产生差异。

3 六元环构象与三维分子结构

3.1 邪蒿内酯的畸变半椅式构象

        邪蒿内酯的单晶X射线衍射显示，香豆素部分接近平面，稠合的α-吡喃环呈畸变半椅式构象，并存在分子间C-H···O相互作用。[2]

        六元环的三维结构同时受到环内双键和sp³碳控制。双键限制部分原子的相对旋转，而其余环原子仍可偏离平均平面。偕二甲基等体积较大的取代基还会改变环内键角和二面角。

3.2 四氢邪蒿内酯的构象变化

        四氢邪蒿内酯（tetrahydroseselin）是邪蒿内酯经催化氢化得到的角型吡喃香豆素。该产物相较邪蒿内酯增加4个氢，新增吡喃环和香豆素α,β-不饱和内酯环中的碳碳双键均被还原。因此，其晶体结构反映的是整体四氢化伴随的构象变化，不能视为仅改变新增吡喃环饱和度的单变量对照。[3]

四氢邪蒿内酯的单晶X射线结构。 

        图中位移椭球按50%概率水平绘制，O1、O2和O3为氧原子。晶体结构显示两个外侧六元含氧环均呈畸变半椅式构象，其中C2、C3、C7和C8分别偏离各自环中其余四个近共平面原子形成的平面约0.282、0.446、0.241和0.687 Å。四氢邪蒿内酯由邪蒿内酯氢化形成，环内碳碳双键转化为单键后，相应碳原子由sp²杂化转变为sp³杂化，局部π轨道连续性降低并增加环的构象自由度；在该晶体结构中，两个外侧含氧六元环均表现为非平面的半椅式构象。[3]

图源：Bauri A K, Foro S, Rahman A F M M. Acta Crystallographica Section E: Crystallographic Communications, 2017, Figure 1。原论文采用知识共享署名许可（CC BY）。

3.3 环取代基与构象能量

        羟基、酰氧基和偕二甲基改变六元环不同构象之间的能量差。较大的取代基增加空间排斥，可旋转酰基又增加局部构象数量；羰基和羟基能够通过偶极作用及氢键稳定特定空间排列。

        六元环部分饱和提供构象折叠所需的sp³几何条件，环上取代基进一步调节各构象的相对稳定性。凯拉克酮及其二酯衍生物的三维形状同时受到环构象和取代基空间方向控制。

4 凯拉克酮骨架与C3′/C4′立体化学

4.1 相邻含氧手性中心

        凯拉克酮是角型二氢吡喃香豆素的重要基础骨架。其六元含氧环中C3′和C4′为相邻的含氧sp³碳，两个位置均可形成手性中心。前胡根来源角型吡喃香豆素中普遍存在C3′和C4′手性，由此形成多组对映异构体和非对映异构体。[4]

局部结构变化为：

C3′/C4′不饱和结构

→ 两个位置转化为含氧sp³碳

→ 产生两个四面体立体中心

→ 两个取代基的空间方向形成多种组合。

完整结构需要同时确定相对构型与绝对构型。

4.2 cis/trans相对构型与R/S绝对构型

        cis和trans描述C3′、C4′两个取代基在环上的相对空间方向；R/S描述每一个手性中心按照Cahn-Ingold-Prelog顺序规则确定的绝对构型。

        具有两个手性中心的凯拉克酮可形成不同立体组合。互为镜像且无法重合的一对结构属于对映异构体；只改变其中一个手性中心或形成其他非镜像关系的结构属于非对映异构体。

        旋光正号或负号表示实验测得的旋光方向，与R/S构型之间不存在固定的一一对应关系。凯拉克酮类化合物的完整名称需要包含具体手性中心及其构型信息。

4.3 凯拉克酮羟基酰化与前胡素类

凯拉克酮C3′和C4′羟基可形成不同羧酸酯。天然前胡素类的重要结构差异由酰基种类、连接位置和C3′/C4′构型共同形成。[4-7]

        Takata等确定前胡香豆素I、II、III分别为3′(S)-2-甲基丁酰氧基-4′(R)-乙酰氧基、3′(S)-乙酰氧基-4′(R)-当归酰氧基以及3′(S)-乙酰氧基-4′(R)-惕各酰氧基-3′,4′-二氢邪蒿内酯。[7]

        同一角型二氢吡喃母核在两个相邻手性中心上连接不同酰基后，可形成连接位置异构、侧链几何异构和立体异构等多层结构差异。

5 羟基酰化与分子间作用

5.1 氢键供受体重新分配

凯拉克酮羟基酰化发生如下官能团转变：

C-OH → C-O-C(=O)-R

游离羟基转化为酯后，原有O-H氢键供体消失；新增酯羰基提供氢键受体。酰基中的烃链同时增加非极性表面积，可旋转单键提高局部构象自由度。

酰化后的性质变化包含三个相互独立但同时发生的过程：

①氢键供体数量减少；

②羰基受体和偶极贡献增加；

③非极性碳链及柔性结构增加。

分子总极性和疏水性由这些因素与晶体堆积、分子构象共同决定。

5.2 酰基大小、支化与双键

乙酰基含一个短甲基；当归酰基和惕各酰基含支化不饱和碳链；2-甲基丁酰基和异戊酰基具有较柔性的饱和支链。不同酰基同时改变烃链体积、支化程度、双键几何和可旋转键数量。

酰基结构变化形成以下性质差异：

5.3 相邻羟基与酰基迁移

        凯拉克酮单酯中，相邻羟基和酯基处于同一二氢吡喃环。特定cis构型下，两个含氧位点具有较近的空间距离，可发生分子内酰基迁移。Hong和Kim在凯拉克酮酯绝对构型研究中观察到cis-单酰基凯拉克酮的酰基迁移现象。[5]

        酰基迁移改变C3′和C4′的连接位置，而分子所含酰基种类并未发生变化。结构鉴定需要区分“含有什么酰基”和“酰基连接在哪一个手性中心”两个不同层次。

6 立体结构与光谱、色谱性质

6.1 核磁共振反映相对构型与取代位置

        核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）能够提供C3′、C4′邻位质子的化学位移、偶合常数及空间接近信息。

        C3′-H与C4′-H的偶合常数受到H-C-C-H二面角影响；核Overhauser效应可反映相邻质子或取代基在空间中的接近程度。Lee等对角型凯拉克酮二酯进行结构鉴定时，结合一维、二维NMR和高分辨质谱确定了二氢吡喃环、两个含氧次甲基及不同酰基的连接位置。[6]

        六元环构象同时影响偶合常数。相对构型的判断需要将邻位偶合、空间相关和整个环构象结合。

6.2 对映异构体需要手性敏感信息

        一对对映异构体具有相同原子连接和分子式，在非手性介质中的常规NMR、红外和质谱数据高度接近。手性环境能够使两个镜像结构产生不同相互作用。

        角型吡喃香豆素的绝对构型研究采用过单晶X射线衍射、Mosher手性衍生化、电子圆二色谱以及手性色谱等方法。[4,5] Song等将待测吡喃香豆素水解为共同的cis-凯拉克酮，再与已知（+）和（−）对映体进行手性色谱比较，由此确定原化合物的绝对构型。[4]

6.3 非对映异构体具有不同的非手性物理化学环境

非对映异构体之间不是镜像关系。部分手性中心发生反转后，分子构象、偶极方向、取代基间距离以及分子内作用均可变化。

这些变化能够直接影响：

①NMR化学位移；

②邻位质子偶合常数；

③分子内氢键；

④普通色谱固定相上的保留；

⑤晶体堆积及熔点等固态性质。

吡喃香豆素的结构鉴定由分子式、原子连接、相对构型和绝对构型四个层次共同组成。

7 结构变量与理化性质的对应关系

        上述结构变化反映的是一般趋势。实际溶解度、分配系数、色谱保留、晶体性质及生物活性还受到完整取代模式、绝对构型、构象、溶剂或固定相以及晶型等因素影响，不能仅根据线型/角型分类、sp³碳比例或单一酰基变化推断确定方向。

8 吡喃香豆素代表化学品的骨架、饱和度及立体化学分类与科研应用

表1 线型不饱和吡喃香豆素

表2 线型二氢吡喃香豆素及其单酯

表3 角型二氢吡喃香豆素：凯拉克酮及其二酯衍生物

注：以上为阿拉丁代表性科研相关产品，具体用途应结合产品规格、批次COA及目标反应或评价体系确定。更多产品规格、级别和COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Khandy M T, Sofronova A K, Gorpenchenko T Y, Chirikova N K. Plant Pyranocoumarins: Description, Biosynthesis, Application. Plants, 2022, 11(22): 3135. DOI: 10.3390/plants11223135.

[2] Bauri A K, Foro S, Lindner H J, Nayak S K. Reinvestigation of Seselin. Acta Crystallographica Section E, 2006, 62: o1340-o1341. DOI: 10.1107/S1600536806008221.

[3] Bauri A K, Foro S, Rahman A F M M. Crystal Structure of Tetrahydroseselin, an Angular Pyranocoumarin. Acta Crystallographica Section E: Crystallographic Communications, 2017, 73: 1117-1120. DOI: 10.1107/S205698901700932X.

[4] Song Y L, Zhang Q W, Li Y P, Yan R, Wang Y T. Enantioseparation and Absolute Configuration Determination of Angular-Type Pyranocoumarins from Peucedani Radix Using Enzymatic Hydrolysis and Chiral HPLC-MS/MS Analysis. Molecules, 2012, 17(4): 4236-4251. DOI: 10.3390/molecules17044236.

[5] Hong M J, Kim J. Determination of the Absolute Configuration of Khellactone Esters from Peucedanum japonicum Roots. Journal of Natural Products, 2017, 80(5): 1354-1360. DOI: 10.1021/acs.jnatprod.6b00947.

[6] Lee J, Lee Y J, Kim J, Bang O S. Pyranocoumarins from Root Extracts of Peucedanum praeruptorum Dunn with Multidrug Resistance Reversal and Anti-Inflammatory Activities. Molecules, 2015, 20(12): 20967-20978. DOI: 10.3390/molecules201219738.

[7] Takata M, Shibata S, Okuyama T. Structures of Angular Pyranocoumarins of Bai-Hua Qian-Hu, the Root of Peucedanum praeruptorum. Planta Medica, 1990, 56(3): 307-311. DOI: 10.1055/s-2006-960966.

[8] National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Database. Xanthyletin, Xanthoxyletin, Luvangetin, Decursinol, Khellactone, Praeruptorin A and related pyranocoumarins.

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