在现代有机合成中，酯化反应是最常见的反应之一，广泛应用于药物、香料和化学品的合成中。传统的酯化方法，如Fischer酯化法和Steglich酯化法，尽管已经被广泛使用，但它们在反应时间、底物适用性、选择性和后处理等方面仍存在不少挑战。

ŸFischer 酯化：通常需要强酸与加热，并受制于平衡与副产水，位阻较大的底物或酸敏感底物往往反应慢/选择性欠佳，工艺上还要想办法连续脱水推动平衡。

ŸSteglich 酯化（DCC/EDC + DMAP）：条件温和但常见问题包括：反应时间仍较长、易生成O-酰脲等副产物、产生脲类固体废物且DCC具有致敏风险；后处理与放大时常不够友好。

为了解决这些问题，研究人员提出了一种新型缩合剂——NDTP（5-nitro-4,6-dithiocyanatopyrimidine，5-硝基-4,6-二硫氰酸基嘧啶，CAS 2648990-21-8）），并成功开发了一种在温和条件下，分钟内快速高效地完成酯化反应的方法。

机理概述：

NDTP先与羧酸形成活化物种，存在两条并行途径：

(a)生成酰基硫氰酸酯，随后被醇亲核进攻成酯；

(b)生成NTP-活化酯（activated ester），再与醇发生取代成酯。

作者在代表性底物上用HRMS捕捉到两类中间体，支持双通道机理。在MeCN体系中加入DIEA/DABCO可加速去质子与亲核进攻；在醇作溶剂的一锅法中通常无需额外碱。副产物NTP-OH在既往NDTP-酰胺/肽研究中被证明可再生回NDTP，提示该体系具备循环使用的潜力。

核心优势：

Ÿ极快反应：酯化在约1分钟内完成。

Ÿ条件温和：在温和条件下运行，适合对条件敏感的底物。

Ÿ溶剂兼容性强：醇性与非醇性溶剂中均有效。

Ÿ收率良好：短时反应即可获得良好收率的酯。

Ÿ底物范围广：适用于多种醇与羧酸的组合。

Ÿ通用性/效率高：方法执行迅速、效率高，对多样底物具有良好适应性，因此有利于酯类合成的常规应用。

醇类为反应溶剂的工艺优化

研究结果：

a) 加入4当量DABCO时产率最高，反应1分钟后NDTP几乎消耗完，延长反应时间产率无显著增加。

b) 加入1.5当量NDTP、4当量DABCO（三乙烯二胺）时，产率达88%，此为后续反应的最佳条件。

醇既是溶剂又是反应剂的底物适用性研究及研究结果：

① 测试了不同的醇溶剂底物，大多数在NDTP介导下表现出高形成酯键的能力。

② 包括甲醇、乙醇和各种丙醇和丁醇衍生物，均获得了相应的酯，产率分别为：甲醇（90%）、乙醇（87%）、正丙醇（79%）、异丙醇（57%）、正丁醇（93%）和异丁醇（83%）。

③ 方法的通用性也通过羧酸的范围得到展示，包括含氮杂环羧酸、脂肪族羧酸、卤代羧酸、二羧酸和不饱和羧酸，均在反应中获得良好产率。芳香酸中，苯甲酸甲酯产率较低(3i、3j)，引入吸电子基团可显著提高产率(如3k)。

④ 新方法在药物中应用案例包括：青蒿琥酯（3u，收率98%）、氟比洛芬（3v，收率75%）、吲哚美辛（3w，收率80%）和吉非贝齐（3x，收率65%）。

非醇类为反应溶剂的工艺优化

研究结果：

a) 选择2-萘乙酸和甲醇进行研究，测试乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯溶剂，改变反应物比例、NDTP和有机碱添加剂（DIEA或DABCO）的等摩尔量。

b) 以乙腈为溶剂，使用2当量NDTP和4当量DIEA时产率最高（85%），此工艺条件最佳；

c) 将添加剂改为8当量DABCO时，产率达78%，为反应提供了另一种可行方法。

非醇溶剂中羧酸和复杂羟基成分的底物适用性研究（以乙腈为溶剂）：

研究结果:

① 在最佳反应条件下，NDTP被证明是酯化各种醇和羧酸的有效方法。

② 产率良好到优秀，方法适用于一系列伯醇（4b-4e,收率75-92%；4f-4k,收率73-89%，除了4g66%、4i57%、4I64%比较低，其它收率良好。），包括芳香族、脂肪族、杂环和不饱和取代基。

③ 方法还适用于仲醇和酚的酯化，并且可以高效合成内酯（4p,收率81%）。

④ 该方法被用于修饰含有羧基或羟基的药物，如青蒿素(4r、收率83%)、洛伐他汀(4s、收率68%)和氟比洛芬(4t、63%)，所有这些都取得了良好的酯化产率。

相关实验操作：

1. 醇作溶剂的反应条件优化

在乙醇（1 mL）中配制2-萘乙酸（0.2 mmol）与不同添加剂（0.4–0.8 mmol，2.0–4.0 当量）的溶液，加入NDTP（0.10–0.15 mmol，1.0–1.5 当量），室温搅拌1 min。随后加入乙酸100μL终止反应。减压除去溶剂，残渣经快速柱层析（flash）纯化（乙酸乙酯/正己烷 = 1:10）。

2. 醇作溶剂的通用反应条件

在所选醇类溶剂（1 mL）中配制羧酸（0.2 mmol）与DABCO（0.8 mmol，4.0当量）的溶液，加入NDTP（0.3 mmol，1.5 当量），室温搅拌1min。随后减压除去溶剂，残渣经快速柱层析纯化（乙酸乙酯/正己烷 = 1:10）。

3. 非醇溶剂的反应条件优化

在所选非醇溶剂（3 mL）中配制2-萘乙酸、甲醇与有机碱的溶液，加入NDTP，室温搅拌1 min。随后加入乙酸100μL终止反应。减压除去溶剂，残渣经快速柱层析纯化（乙酸乙酯/正己烷 = 1:10）。

4. 非醇溶剂的通用反应条件（MeCN）

方法A：在MeCN（3 mL）中配制羧酸（0.5 mmol）、醇（0.25 mmol）与DIEA（1.0 mmol）的溶液，加入NDTP（0.5 mmol），室温搅拌1 min。随后减压除去溶剂，残渣经快速柱层析纯化（乙酸乙酯/正己烷 = 1:10 至 1:8）。

方法B：在MeCN（3 mL）中配制羧酸（0.5 mmol）、醇（0.25 mmol）与 DABCO（2.0 mmol）的溶液，加入 NDTP（0.5 mmol），室温搅拌 1 min。随后减压除去溶剂，残渣经快速柱层析纯化（乙酸乙酯/正己烷 = 1:10 至 1:8）。

5. 5mmol放大实验

在MeCN（10 mL）中配制羧酸（5.0 mmol）、醇（2.5 mmol）与DABCO（20.0 mmol）的溶液，加入NDTP（5.0 mmol），室温搅拌1 min。随后减压除去溶剂，残渣经快速柱层析纯化（乙酸乙酯/正己烷 = 1:10 至 1:8）。所得沉淀经滤器收集，直接以二氯甲烷洗涤后干燥。NMR与HRMS鉴定表明该沉淀为前期文献报道的NTP-OH。两批放大反应合计获得沉淀1.27g（64%）。

6. NDTP的再生

取上述沉淀370mg与氧氯化磷（phosphorus oxychloride）2mL置于反应器中，于回流条件下反应1.5小时。将反应液冷却至室温后，缓慢滴加至冰水中淬灭。以乙酸乙酯萃取（3 × 10 mL），合并有机相并浓缩。最后经快速柱层析（乙酸乙酯/正己烷 = 1:10）得到4,6-二氯-5-硝基嘧啶（154mg），该化合物为合成NDTP的原料。

参考文献：

Li, Y.; Kuang, H.; Shen, Z.; Bao, G.; Sun, W. Fast Esterification Method Mediated by Coupling Reagent NDTP. ACS Omega 2025, 10, 8113–8118. DOI: 10.1021/acsomega.4c09365.

实验关键化学品一览表（来自Aladdin）

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