引言

        芳基甲基酮与分子碘（I₂）/二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）的组合能够进入多种杂环合成反应。表面上看，这些方法分别通向咪唑并吡啶、苯并噻唑、苯并呋喃等不同结构；从反应过程来看，其中相当一部分方法具有相同的前半程：芳基甲基酮先经α-碘代和后续氧化生成芳基乙二醛，再由后续反应物完成捕获、缩合和环化。 2024年Jalani发表的综述正是围绕这一类“由甲基酮原位生成芳基乙二醛”的I₂/DMSO反应进行了系统整理。[1]

本文讨论的核心反应序列可以表示为：

Ar–CO–CH₃ → Ar–CO–CH₂I → Ar–CO–CHO → 亲核捕获 → 缩合/环化 → 目标产物

        其中，Ar表示芳基。前两步完成的是甲基酮向芳基乙二醛的氧化转化；后续产物的结构则与捕获试剂的亲核中心、这些反应位点的相对位置以及连续成键方式有关。[1–4]

        这一反应序列并不适用于所有I₂/DMSO反应。I₂/DMSO还可以参与其他类型的氧化和成键过程。本文聚焦的是已经有实验研究支持的芳基甲基酮—α-碘代酮—芳基乙二醛这条反应路径。

1. 从甲基酮到芳基乙二醛，反应性发生了什么变化

芳基甲基酮可表示为：

Ar–CO–CH₃

经过I₂/DMSO氧化后形成的芳基乙二醛可表示为：

Ar–CO–CHO

从结构式看，变化集中在甲基部分：

–CH₃ → –CHO

但从有机合成角度看，这一变化改变了整个分子的成键能力。

1.1 芳基甲基酮主要提供一个羰基亲电中心

芳基甲基酮具有一个羰基。羰基碳能够接受亲核试剂进攻，α位也能够通过烯醇化参与卤代、缩合等反应。

不过，α位的C–H键本身没有良好的离去基团性质。如果希望进一步把这一碳原子转化为第二个羰基，通常还需要先进行活化。

1.2 芳基乙二醛同时具有两个相邻羰基

芳基乙二醛的基本结构为：

Ar–CO–CHO

        它同时包含一个酮羰基和一个醛羰基，属于1,2-二羰基化合物。两个相邻的羰基碳都具有亲电性，而其反应活性并不完全相同；通常醛羰基更容易受到亲核进攻，酮羰基则可以继续参与第二次成键，或者保留在最终产物中。

        因此，甲基酮转化为芳基乙二醛以后，反应物不再只有一个羰基反应中心，而是获得了两个相邻、可以连续参与成键的亲电碳中心。

这正是芳基乙二醛能够参与多种缩合和杂环构建反应的重要结构基础。[1]

2. I₂/DMSO如何原位生成芳基乙二醛

这一过程可以分为两个连续的官能团转化：

α-C–H → α-C–I → α-C=O

对应的底物变化为：

Ar–CO–CH₃ → Ar–CO–CH₂I → Ar–CO–CHO

Zhu等人在I₂介导的芳基甲基酮反应中，将相关过程归纳为碘化、Kornblum氧化以及后续成键反应的串联。[3]

2.1 α-碘代将C–H位点转化为可继续氧化的C–I位点

芳基甲基酮的α位能够形成烯醇或相应的烯醇型物种，并与I₂发生α-碘化：

Ar–CO–CH₃ → Ar–CO–CH₂I

这一反应生成α-碘代酮。

从后续氧化的角度看，关键变化是：

C–H → C–I

        C–I键中的碘具有较好的离去基团性质。α-碳因此由原来的C–H结构转化为可以接受DMSO亲核进攻并继续氧化的结构。α-碘化的功能是为下一步羰基形成创造反应条件。

2.2 DMSO通过Kornblum氧化将α-碘代酮转化为α-酮醛

α-碘代酮继续与DMSO反应：

Ar–CO–CH₂I → Ar–CO–CHO

        这一转化属于Kornblum氧化（Kornblum oxidation）类型。经典Kornblum氧化是DMSO将带有适当离去基团的碳中心氧化为羰基化合物的方法，由Kornblum等人在20世纪50年代建立。[6]

        按照Kornblum氧化的一般机理，DMSO首先参与对带有卤素离去基团的碳中心的亲核取代，形成含硫鎓中间体，随后经过质子转移和消除生成羰基。

在芳基甲基酮体系中，这一步在形式上完成：

–CH₂I → –CHO

因此，连续两步的净结果为：

DMSO在这类反应中通常兼具反应介质和氧化参与物的作用，而不是单纯作为溶剂。[1,3]

2.3 α-碘代酮和芳基乙二醛路径有实验支持

        芳基甲基酮经α-碘代酮进一步转化为芳基乙二醛，并不是单纯依据最终产物提出的机理推测。Zhu等人在I₂促进芳基甲基酮与2-氨基苯硫酚合成2-酰基苯并噻唑的研究中，对代表性反应进行了氢核磁共振（¹H NMR）跟踪和控制实验。[2] 该研究以苯乙酮为模型底物，标准反应可在I₂/DMSO条件下生成相应的2-酰基苯并噻唑。

2.3.1 核磁共振实验观察到关键中间体相关信号

        研究人员首先记录了苯乙酮和真实α-碘代苯乙酮样品的¹H NMR谱，并对反应过程进行跟踪。补充资料中还给出了苯基乙二醛醛基以及相关半缩醛物种的¹H NMR信号，用于判断反应过程中出现的中间体。[2]

        同时，作者考察了不同I₂用量下苯乙酮与2-氨基苯硫酚的反应进程。随着I₂用量增加，苯乙酮的转化明显加快，说明I₂参与了甲基酮向后续活性中间体的转化过程。[2]

由这些实验结果，可以将前半程反应表示为：

苯乙酮 → α-碘代苯乙酮 → 苯基乙二醛相关物种

这一结果为“α-碘代—进一步氧化”的反应路径提供了实验支持。

2.3.2 独立中间体实验进一步验证反应路径

作者随后使用可能的中间体直接进行反应。[2]

①α-碘代苯乙酮与2-氨基苯硫酚在I₂存在下反应，可以生成目标2-酰基苯并噻唑，分离收率为85%；

②作者标记为1ab的苯基乙二醛相关半缩醛中间体与2-氨基苯硫酚反应，也能够顺利生成目标产物，收率超过95%。

基于核磁共振监测和独立中间体实验，作者认为α-碘代苯乙酮和苯基乙二醛是该转化过程中的关键中间体。[2]

需要注意的是，机理式通常将芳基乙二醛简化表示为：

Ar–CO–CHO

        其中Ar表示芳基。实际反应体系中，苯基乙二醛并不一定始终以单一的游离二羰基形式存在。上述研究的¹H NMR结果同时显示了苯基乙二醛醛基和半缩醛相关物种的信号。[2]

由此，I₂/DMSO介导苯乙酮转化的关键前半程可以概括为：

Ar–CO–CH₃ → Ar–CO–CH₂I → Ar–CO–CHO

即芳基甲基酮先发生α-碘代，随后α-碘代酮进一步氧化形成芳基乙二醛类1,2-二羰基中间体，再进入后续的亲核捕获和环化反应。[2]

3. 芳基乙二醛为什么适合进一步构建杂环

芳基乙二醛的合成价值来自1,2-二羰基结构：

Ar–CO–CHO

理解这一结构后，可以把大量后续反应归纳为一个基本过程：

第一次亲核加成或缩合 → 形成新的C–N、C–O、C–S或C–C键 → 剩余反应位点继续成键 → 环化或进一步官能化

这里需要注意两个问题。

3.1 两个羰基不一定都进入新形成的环

不同反应对两个羰基的利用方式并不相同。

一种情况是两个羰基都参与连续缩合和成环；另一种情况是其中一个羰基参与成环，而另一个羰基保留为产物中的酰基；还可以由两个不同的亲核组分分别参与反应，再通过后续分子内成键形成环系。

因此，芳基乙二醛的作用不是预先规定产物结构，而是提供一组相邻的羰基反应中心。

3.2 捕获试剂的官能团排列影响后续成环方式

第一次亲核进攻之后，能否发生第二次有效成键，与捕获试剂中剩余亲核中心的位置密切相关。

对于一个含两个亲核中心的底物，需要考察：

①两个亲核中心分别是什么原子或碳中心；

②第一次成键后，第二个亲核中心与剩余亲电中心相距多远；

③后续分子内成键能否形成稳定的五元环、六元环或稠合环；

④某一个羰基是否更适合保留为酰基，而不是继续参与环化。

不同捕获试剂因此可以把同一个芳基乙二醛导向不同结构。[1,2,4,5]

4. 不同捕获方式如何产生不同的产物骨架

三个代表性反应可以说明芳基乙二醛之后的结构分化。

4.1 N/S双亲核体：芳基乙二醛转化为2-酰基苯并噻唑

        Zhu等人报道了芳基甲基酮与邻氨基苯硫酚在I₂/DMSO条件下合成2-酰基苯并噻唑的方法。[2] 该方法以芳基甲基酮或相关底物为羰基前体，在无过渡金属和无过氧化物条件下完成串联氧化环化。

        邻氨基苯硫酚同时具有邻位排列的氨基和巯基。芳基乙二醛形成后，其醛端可以参与缩合及后续环化，而原有的芳酰基部分保留在产物中。

因此：

Ar–CO–CHO → 2-酰基苯并噻唑

并不是两个羰基都被消耗，而是一个羰基提供成环所需的碳中心，另一个羰基以酰基形式保留。

这一实例说明，1,2-二羰基中的两个羰基可以承担不同功能。

4.2 含氮亲核体：连续成键形成咪唑并[1,2-a]吡啶骨架

        Fei等人报道了芳基甲基酮与2-氨基吡啶在I₂/DMSO条件下直接合成2-aryl-3-(pyridin-2-ylamino)imidazo[1,2-a]pyridines的方法。[5] 原始论文指出，该反应在I₂/DMSO中一锅进行，不需要额外的金属、碱和配体。

        从产物结构看，最终产物中含有两个来源于2-氨基吡啶的含氮片段。2-氨基吡啶具有外环氨基和吡啶氮等不同含氮反应位点；芳基乙二醛相关中间体则提供连续成键所需的相邻羰基碳。

这一类反应的结构信息主要来自两部分：

芳基乙二醛相关中间体提供连续参与成键的碳中心；2-氨基吡啶来源的含氮片段提供后续C–N键形成及环化所需的反应位点。

二者共同决定最终形成的稠合含氮杂环。

4.3 多组分捕获：不同分子的反应位点共同构建苯并呋喃

Cheng、Liu和Gu报道了甲基酮、酚和亲核试剂的三组分苯并呋喃合成。[4]

该研究先建立了芳基乙二醛参与的三组分反应，随后以芳基甲基酮代替预先制备的芳基乙二醛：甲基酮先在I₂/DMSO体系中转化为芳基乙二醛，再由酚和吲哚等亲核组分参与后续成键，形成多取代苯并呋喃。[4]

与邻氨基苯硫酚不同，这一反应所需的亲核中心并不集中在一个分子内，而是由不同反应物分别提供。

它说明芳基乙二醛还可以作为多组分反应中的连接单元：

甲基酮氧化 → 芳基乙二醛生成 → 不同亲核组分依次捕获 → 分子内环化

由此获得结构更加复杂的含氧杂环。

5. 原位生成芳基乙二醛为什么常与“一锅分步”反应结合

        芳基乙二醛具有较高的羰基反应活性。这种性质有利于后续亲核捕获，也意味着它可能与反应体系中的其他组分发生竞争反应。

因此，一锅反应并不等同于所有原料在反应开始时同时加入。

        Cheng等人的苯并呋喃方法明确采用了一锅分步反应（one-pot stepwise reaction）：首先让甲基酮在I₂/DMSO体系中发生氧化，再进行后续三组分反应。[4]

可以将这一操作分成两个阶段：

第一阶段：

Ar–CO–CH₃ → Ar–CO–CHO

第二阶段：

Ar–CO–CHO + 捕获组分 → 缩合/环化产物

这种操作方式能够把芳基乙二醛的生成与后续捕获在时间上分开。

对于类似反应，反应顺序的选择主要涉及三方面因素：

①芳基乙二醛的生成速度

前体需要有足够比例转化为1,2-二羰基中间体。

②捕获试剂对I₂/DMSO条件的耐受性

含电子丰富芳环、硫、胺等官能团的底物可能发生额外的碘化或氧化，需要结合具体底物判断。

③芳基乙二醛的竞争反应

芳基乙二醛反应活性较高，形成后能否及时进入目标捕获过程，会影响产物选择性。

因此，在这类串联反应中，中间体什么时候生成、捕获试剂什么时候加入，与选择什么反应物同样具有实际意义。

6. 如何从机理判断一个新的反应组合

理解“甲基酮—芳基乙二醛—捕获—环化”这条路线后，可以按反应发生的先后顺序分析新的底物组合。

6.1 判断甲基酮能否进入α-碘代和后续氧化

首先关注芳基甲基酮的α位以及分子中其他官能团：

①α位是否可以发生碘代；

②是否存在竞争性碘化位点；

③是否含有容易被I₂/DMSO进一步氧化的官能团；

④底物是否能够耐受相应反应温度和氧化条件。

这一步决定芳基乙二醛能否有效形成。

6.2 确定芳基乙二醛首先被哪个亲核中心捕获

对于 Ar–CO–CHO，醛羰基通常比酮羰基具有更高的亲电反应性，但实际选择性还受到亲核试剂性质、酸碱条件和中间体结构影响。

因此，需要结合具体底物判断：

第一个新键在哪里形成，第一次成键之后还保留哪些亲核和亲电中心。

6.3 判断第二次成键能否形成合理的环系

第一次成键之后，进一步考察剩余亲核中心与剩余亲电中心之间的位置关系。

例如：

①能否形成五元环或六元环；

②是否需要明显不利的构象；

③是否存在更快的分子间副反应；

④第二个羰基是继续参与成环，还是更适合保留为酰基。

这个步骤能够解释为什么结构相似的捕获试剂可能产生不同产物。

6.4 判断中间体生成和捕获是否适合分阶段进行

如果捕获试剂容易受到I₂作用，或者芳基乙二醛生成阶段与环化阶段所需条件差异较大，可以考虑先进行氧化，再加入捕获组分。

基于上述反应路径，相关实验通常涉及芳基甲基酮前体、I₂/DMSO体系、芳基乙二醛中间体及不同类型的亲核捕获试剂，代表性产品整理如下。

7. I₂/DMSO介导芳基甲基酮氧化及芳基乙二醛捕获与环化相关代表产品分类表

表1. 核心反应试剂、关键中间体与辅助试剂

表2. 芳基甲基酮前体

表3. 芳基乙二醛捕获与杂环构建试剂

注：以上为阿拉丁代表性科研相关产品，具体用途应结合产品规格、批次COA及目标反应或评价体系确定。更多产品规格、级别和COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Jalani, H. B. Recent Development on the Heterocycles Derived From In Situ Formation of Aryl Glyoxals by Iodine/DMSO Mediated Oxidation of Methyl Ketones. Journal of Heterocyclic Chemistry, 2024, 61(11), 1668–1703. DOI: 10.1002/jhet.4880.

[2] Zhu, Y.-P.; Lian, M.; Jia, F.-C.; Liu, M.-C.; Yuan, J.-J.; Gao, Q.-H.; Wu, A.-X. I₂ Promoted Domino Oxidative Cyclization for One-Pot Synthesis of 2-Acylbenzothiazoles via Metal-Free sp³ C–H Functionalization. Chemical Communications, 2012, 48, 9086–9088. DOI: 10.1039/C2CC34561G.

[3] Zhu, Y.-P.; Liu, M.-C.; Jia, F.-C.; Yuan, J.-J.; Gao, Q.-H.; Lian, M.; Wu, A.-X. Metal-Free sp³ C–H Bond Dual-(Het)arylation: I₂-Promoted Domino Process to Construct 2,2-Bisindolyl-1-arylethanones. Organic Letters, 2012, 14(13), 3392–3395. DOI: 10.1021/ol301366p.

[4] Cheng, C.; Liu, C.; Gu, Y. One-Pot Three-Component Reactions of Methyl Ketones, Phenols and a Nucleophile: An Expedient Way to Synthesize Densely Substituted Benzofurans. Tetrahedron, 2015, 71, 8009–8017. DOI: 10.1016/j.tet.2015.08.058.

[5] Fei, Z.; Zhu, Y.-P.; Liu, M.-C.; Jia, F.-C.; Wu, A.-X. I₂-Promoted Direct One-Pot Synthesis of 2-Aryl-3-(pyridine-2-ylamino)imidazo[1,2-a]pyridines from Aromatic Ketones and 2-Aminopyridines. Tetrahedron Letters, 2013, 54(10), 1222–1226. DOI: 10.1016/j.tetlet.2012.12.072.

[6] Kornblum, N.; Powers, J. W.; Anderson, G. J.; Jones, W. J.; Larson, H. O.; Levand, O.; Weaver, W. M. A New and Selective Method of Oxidation. Journal of the American Chemical Society, 1957, 79(24), 6562. DOI: 10.1021/ja01581a057.

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