五氟硫基的合成策略——含SF₅的脂肪族化合物合成
五氟硫基的合成策略——含SF₅的脂肪族化合物合成
五氟硫基（SF₅）作为一种独特的含氟官能团，因其优异的化学稳定性、高电负性和亲脂性，在药物化学、材料科学等领域展现出广阔的应用前景。近年来，关于SF₅基团引入脂肪族化合物的合成方法研究取得了显著进展，本文将系统综述以SF₅X为起始原料、SF₅Cl与重氮化合物的反应、应变释放驱动的五氟硫基化反应、通过活化SF₆合成含SF₅化合物以及新型五氟硫基化试剂开发等方面的研究成果。
1.以SF₅X为起始原料的合成策略
2015年，Duda和Lentz团队报道了3,3,3-三氟甲基-1-五氟硫基丙炔（11）的合成与应用：80°C下SF₅Br将末端CF₃取代炔烃8转化为五氟硫基烯烃9/10；90°C时异构体9/10在氢氧化钾作用下经溴化氢消除反应得到11。该化合物可作为缺电子亲双烯体，在二氯甲烷（室温）或甲苯（110°C）中与多种二烯12发生Diels-Alder反应，生成五氟硫基环烯烃13。
2016年，Thrasher和Haufe团队报道了α-五氟硫基取代羧酸17及其衍生物18的合成。基于Dolbier课题组2012年的方法，首先制备五氟硫基取代乙酸15；随后在室温二氯甲烷中，以4-二甲氨基吡啶（DMAP）和二环己基碳二亚胺（DCC）为缩合剂，使肉桂醇14与15发生酯化反应得到五氟硫基烯丙酯16；该中间体在二氯甲烷中与三乙胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯回流24小时，通过Ireland-Claisen重排反应生成17，后者可进一步与甲醇酯化得到α-五氟硫基酯18。
2018年，Paquin课题组报道了5-[(五氟硫基)甲基]-2-噁唑啉21的合成：首先将SF₅Cl加成到N-烯丙基酰胺19上，制得N-[2-氯-3-(五氟硫基)丙基]酰胺20；随后在甲苯溶液中加入1.1当量三氟甲磺酸银（AgOTf），110°C加热3小时获得目标产物21。该反应对多种取代基和官能团耐受性良好，产率优异。2019年，该团队采用类似策略合成5-[(五氟硫基)甲基]-γ-丁内酯24：4-烯酸22在二氯甲烷中于-40°C、三乙基硼催化下与SF₅Cl反应2小时，先转化为五氟硫基羧酸23；再经三乙胺/三氟甲磺酸银在甲苯中110°C处理，最终得到含SF₅的丁内酯24。无碱条件下该反应收率显著降低。
2019年，Paquin课题组基于Dolbier团队2002年的策略，以三乙基硼为自由基引发剂，在正己烷中实现SF₅Cl与烯烃25的加成反应。研究显示：-40°C时，SF₅Cl与末端烯烃25反应能以100%收率获得产物26，温度升高则收率下降；SF₅Cl用量增至3当量时，室温下仍可定量获得产物。溶剂效应研究表明：-40°C时，多种溶剂中反应收率达92%-100%；0°C时收率降至52%-81%（乙腈最佳）；室温下收率进一步下降至29%-66%。添加剂实验表明，-40°C下三乙胺等碱类添加剂最高仅得26%收率，而苯酚等对收率无显著影响。
2019年，Paquin课题组以五氟硫基末端炔烃29为原料，开发金催化合成α-五氟硫基酮30的新方法：使用(johnPhos)AuCl/AgOTf催化体系，在1,4-二氧六环与水的混合溶剂中于70°C下进行。
2020年，Paquin课题组开发新型自由基活化方法，采用二环己基胺硼烷（DICAB）作为引发剂实现SF₅Cl对烯烃的加成：在甲基叔丁基醚（MTBE）中于-40°C条件下，DICAB与烯烃形成三烷基硼烷中间体35，微量氧存在时产生烷基自由基；该自由基与SF₅Cl作用生成SF₅自由基，随后加成到烯烃上并通过氯自由基偶联得到产物33。使用三乙基硼烷作为引发剂并在正己烷中反应时，可实现炔烃31的转化。
2021年，Paquin课题组开发基于新型活化路径的SF₅Cl加成方法：2,2-二苯基乙醛42与吡咯烷43在二氯甲烷或乙醚中反应生成1-(2,2-二苯基乙烯基)吡咯烷44；该化合物与SF₅Cl形成的电子供体-受体（EDA）复合物45在光照下产生SF₅自由基和中间体46，后者自发释放氯自由基并再生44，完成催化循环；生成的SF₅和Cl自由基与烯烃或炔烃加成，得到相应产物39和41。
2021年，Meyer课题组利用三乙基硼作为自由基引发剂，在二氯甲烷中于-30°C至-40°C条件下，通过空气催化引发SF₅Cl与环丙烯47的加成反应，合成五氟硫基取代环丙烷48。Cahard团队将该方法拓展应用于乙烯基环丙烷50与SF₅Cl的反应。
2021年，Paquin课题组报道合成N-(2-五氟硫基乙基)胺55的方法：以乙酸乙烯酯51为起始原料，在三乙基硼作用下与SF₅Cl反应，经氢化铝锂还原得到SF₅-乙醇52；随后与三氟甲磺酸酐反应生成三氟甲磺酸酯53；该中间体在二氯甲烷中与仲胺在碳酸钾存在下反应，最终形成含五氟硫基的叔胺55。
Tlili课题组开发合成五氟硫基氯取代烯烃57和炔烃59的新方法：针对SF₅Cl的挥发性和毒性，通过双室反应器实现原位生成——室1（C1）中，SF₅-TDAE-F5与TCCA反应生成SF₅Cl；随后转移至室2（C2）与炔烃56或烯烃58反应。反应条件温和，收率中等至优良。以炔烃56为底物时，无需三乙基硼即可反应。
2022年，Paquin课题组报道末端炔烃的反式氢五氟硫基化反应：在乙醚中于-25°C条件下，通过370nm光激发SF₅Cl产生SF₅自由基，与末端炔烃60反应形成乙烯基自由基，经三(三甲基硅基)硅烷的氢原子转移（HAT）生成顺式五氟硫基烯烃61。自然键轨道（NBO）分析表明SF₅基团的超共轭效应可稳定乙烯基自由基；DFT计算证实SF₅基团导致较低能垒，使反应优先形成顺式产物。
2022年，Qing课题组开发直接合成五氟硫基取代苯乙炔63的方法：在蓝光LED照射下，乙炔基苯并碘唑酮62与SF₅Cl反应，高效制备五氟硫基苯乙炔衍生物。
2023年，Paquin课题组报道烯烃64与炔烃66在光化学条件下的SF₅Cl加成反应：采用20W黑光一体式荧光灯（CFL）照射时，SF₅Cl可在室温下分别与甲苯中的烯烃和乙酸乙酯中的炔烃反应，高效生成相应加成产物65和67。
2023年，De Borggraeve团队采用Shibata课题组的SF₅Cl制备方法，使用H型反应器实现烯烃/炔烃的加成反应：-94°C下，1,2-二(吡啶-4-基)二硫烷3与三氯异氰尿酸、氟化钾于反应室1（C1）中反应6小时生成SF₅Cl；随后将烯烃68/炔烃69与三乙基硼的混合溶液注入反应室2（C2），SF₅Cl转移至C2后反应3小时，获得五氟硫基取代烷烃70或烯烃71。
2023年，Cahard和Bizet团队报道两项突破：一是实现炔烃73的碘五氟硫基化反应，需4当量碘化钾和1当量18-冠-6醚。实验与DFT计算表明，反应始于SF₅Cl与碘阴离子作用生成SF₅阴离子和I₂，后者光照下解离为碘自由基；SF₅自由基通过I₃・自由基氧化SF₅阴离子或碘自由基夺取SF₅Cl中的卤原子产生；生成的SF₅自由基加成至炔烃引发自由基链反应。二是发现四氢呋喃对SF₅Cl的活化作用，-40°C无添加剂条件下即可高效实现炔烃的氯五氟硫基化反应，以优良收率获得产物76。
2023年，Paquin、Lam和Mastalerz团队报道以SF₅Cl为关键中间体制备2-五氟硫基乙酸15，其与多种羧酸77通过Kolbe电解反应生成五氟硫基脂肪族化合物。采用两种电解条件：均使用铂电极（电流密度67mA/cm²），甲醇钠为碱时需0.17M甲醇和22F/mol电荷量；三乙胺为碱时仅需0.06M甲醇和12F/mol电荷量。
2024年，该团队以2-五氟硫基乙酸15为原料合成2-SF₅取代乙酰胺79，并比较其与其它含氟基团的亲脂性：15与仲胺在乙腈中，以1.3当量1-氯苯并三唑（NCBT）和三苯基膦为试剂，室温反应30分钟，三乙胺为碱，直接获得79。测定显示79a的logP值为0.65，对应的2-CF₃取代乙酰胺logP值仅0.12，证实79a是该系列中亲脂性最强的衍生物。
2023年，Paquin和Charette团队报道五氟硫基取代烯丙基氰基重氮乙酸酯83的分子内环丙烷化反应：室温二氯甲烷中，Rh₂(esp)₂催化下，重氮化合物83作为卡宾前体与自身双键发生环丙烷化反应。该方法也适用于三氟甲基取代的类似物。使用10mol%Rh₂(S-nap)₄催化剂时，83在30°C二氯甲烷中反应22小时，以8%收率和66%对映体过量值（ee）获得手性产物84a。
2024年，Wang和Qin报道1,3-烯炔85/87/89的铜催化氯五氟硫基化反应：乙醚中，以Cu(MeCN)₄PF₆为催化剂、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶为配体，1,3-烯炔与SF₅Cl反应。末端烯烃结构的1,3-烯炔85生成SF₅-炔丙基氯化物86；末端炔烃结构的87生成SF₅-1,3-二烯88；末端烯烃结构且2位取代基大于4位时，形成五氟硫基取代联烯90。
2024年，Paquin、Bouillon和Ouellet-DuBerger团队报道末端炔烃91的溴五氟硫基化反应：正己烷中，末端炔烃与SF₅Cl、三乙基硼及1.1当量四溴化碳（溴源）室温反应3小时，以24%-62%收率获得β-溴代五氟硫基烯烃92。溴化产物生成量显著高于氯化产物，比例超过2.3:1。
2024年，Tan、Zhou、Wang团队报道丙烯酰胺93的五氟硫基化反应，合成含SF₅的异喹啉二酮94：光照和空气存在下，SF₅Cl产生SF₅自由基，与烯烃反应生成烷基自由基；该自由基进攻芳香环后，经单电子转移和氢消除，构建异喹啉二酮骨架94。
2024年，Blanchard、Meyer、Bizet团队报道末端炔酰胺95与2当量SF₅Cl的反应：-50°C、三乙基硼/氧气催化下，在二氯甲烷、二氯甲烷/庚烷或正己烷/甲苯混合溶剂中均能高效反应，以优良收率获得SF₅取代的(E)-1-氯-2-SF₅-烯胺96。
2024年，郭研究团队报道了烯烃的光诱导羟基五氟硫基化反应（97/98）：在365 nm光照下，SF₅Cl与α,β-不饱和酯/酰胺（97）或苯乙烯类化合物（98）在二氯甲烷中发生自由基加成，以1当量水、0.2当量1-己烯和氧气作为氧化剂，生成五氟硫基醇类产物（99）和（100）。量子产率（Φ=11）表明该反应涉及自由基链转移机制，其可能源于原位生成的氯自由基与己烷之间的氢原子转移（HAT）。机理研究显示，SF₅自由基加成至烯烃形成的烷基自由基与氧气反应生成关键的过氧自由基中间体；或该中间体亦可由氯五氟硫基化产物的C-Cl键在365 nm光照下均裂产生。该中间体最终通过水/二氯甲烷/己烷的HAT过程转化为产物（99/100）。所得五氟硫基醇可进一步衍生为含SF₅的酮类、二醇及环状碳酸酯等化合物。
2025年，Tan、Tang、Wang团队通过光催化反应合成含SF₅的苯并[4,5]咪唑[2,1-a]异喹啉-6(5H)-酮103：乙醚中，有氧条件和445nm光照下，N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑101与SF₅Cl反应生成目标产物；底物替换为N-苯甲酰基-2-异丙烯基苯并咪唑102时，仅获得非环化的SF₅功能化产物104。机理表明101经历SF₅自由基加成形成碳中心自由基105，通过单电子转移（SET）产生阳离子自由基107并再生SF₅自由基，最终脱质子得到103；102的中间体108优先与SF₅Cl发生原子转移自由基加成（ATRA）生成104。这揭示了N-酰基电子效应和烯烃取代模式对SET/ATRA路径竞争的调控作用。
2023至2024年间，Bizet课题组以SF₅Cl为原料实现五氟硫基炔烃的功能化：因SF₅基团的强吸电子效应，苯乙炔衍生物113中距离SF₅较远的碳原子更易受亲核试剂进攻。使用氢化钠为碱，合成一系列新型五氟硫基烯烃114，大多数产物收率中等至优良，证明方法的普适性。
2. SF₅Cl与重氮化合物的反应
除烯烃和炔烃外，SF₅Cl还可与卡宾反应。基于此，Qing课题组开发一系列重氮化合物作为卡宾前体，在氟化钾存在下与SF₅Cl反应，以中等收率制备α-五氟硫基取代酮类化合物116。多样化底物凸显其拓展SF₅Cl反应性的价值。
机理上，该反应经历自由基过程：SF₅自由基通过与重氮化合物115反应或光激发生成；与115作用形成自由基117，自发释放氮气生成自由基118；最终通过氢原子转移（HAT）形成目标产物。
相同条件下，SF₅Cl可参与自由基级联反应：SF₅自由基与重氮化合物反应形成自由基中间体117，随后与自由基受体作用，生成α-烷基-α-SF₅羰基化合物122/123以及呋喃衍生物124。
铜催化条件下，该反应可化学选择性获得α-氯-α-SF₅酮类化合物125：室温下，以Cu(MeCN)₄PF₆为催化剂、4,7-二苯基-1,10-菲啰啉为配体，重氮化合物115与SF₅Cl在二氯甲烷中反应半小时生成目标产物。机理为Cu(I)配合物126还原SF₅Cl产生SF₅自由基，与115反应生成中间体117；脱除氮分子后形成自由基118，插入Cu(II)配合物127后经还原消除得到125，同时127被还原为126完成催化循环。
3. SF₅Cl参与的应变释放驱动五氟硫基化反应
2022年，Cornella和Pitts团队实现[1.1.1]螺桨烷128与SF₅Cl的加成反应：乙醚中，30°C光照条件下，该应变释放驱动反应构建C(sp³)-SF₅键，补充了π体系加成策略。
2023年，Qing课题组报道SF₅Cl与[1.1.1]螺桨烷128及二碘甲烷在正己烷/乙醚混合溶剂中的反应：室温搅拌3小时实现128的碘五氟硫基化反应，可放大至克级，产物碘五氟硫基双环[1.1.1]戊烷131（SF₅−BCP−I）稳定性良好。蓝光照射下，SF₅−BCP−I在Ir[dF(CF₃ppy)]₂(dtbbpy)PF₆催化、三(三甲基硅基)硅烷[(TMS)₃SiH]为氢源和K₃PO₄为碱的条件下，与烯烃/炔烃发生自由基加成反应。此外，Cu(MeCN)₄PF₆和PCy₃催化下，SF₅Cl与128及二苯基二硫醚反应生成SF₅−BCP−SPh化合物130。
2024年，Tantillo、Pitts团队发现白光照射下，SF₅Cl能与双环[1.1.0]丁烷136反应：乙酸乙酯中白光照射136与SF₅Cl的混合物，以中等收率获得加成产物137。加入溴化铜(II)可显著提升产物的反式立体选择性，机制待阐明。
加成反应后，添加Co(acac)₂和NaBH₄并换用甲醇为溶剂，可实现氯原子的氢取代，以最高80%收率获得还原产物138。
2025年，Pitts、Tantillo团队通过3-取代[1.1.0]氮杂双环丁烷139的应变释放官能化，合成N-SF₅氮杂环丁烷140：THF中蓝光照射下，正己烷溶解的SF₅Cl与139反应，对3位芳基取代基兼容性广。DFT计算表明SF₅自由基优先加成氮原子形成热力学有利中间体（空间位阻小于碳中心路径），单晶X射线衍射（SC-XRD）证实固态优势构型为顺式异构体。
Tlili课题组通过亚胺N-SF₅试剂143建立应变释放驱动策略，成功合成五氟硫基化四元环144和145：405nm光照和噻吨酮（TXO）催化下，在乙酸乙酯中实现中等至优良收率。机理研究表明，光激发TXO诱导N-S键均裂产生SF₅自由基，其加成至张力环体系后经自由基链式反应形成产物。
在生物学研究中，N-SF₅修饰的脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂展现出显著增强的亲脂性（logD7.4>5，N-SO₂Me类似物仅2.1），且肝微粒体固有清除率增幅有限，证实N-SF₅可作为磺胺类生物电子等排体。Tlili课题组进一步发现，144a在1MHCl/乙醚中50°C水解生成铵盐149，经NaHCO₃（水饱和溶液）去质子化得到伯胺150；该伯胺在甲醇/二氯甲烷中与苯甲醛经还原胺化制得仲胺151，该化合物在多种介质中均表现卓越稳定性（24小时无分解），凸显氮杂环丁烷-SF₅骨架在复杂分子合成与药物研发中的潜力。
4. 通过活化SF₆合成含SF₅化合物
除SF₅Cl外，低毒稳定的SF₆也是理想的五氟硫基前体，但其高惰性导致利用极具挑战。2018年Beier团队报道通过2,2,6,6-四甲基哌啶锂（TEMPOLi）还原SF₆产生SF₅自由基的方法：TEMPOLi与SF₆反应生成SF₅自由基和氟化锂，该自由基与烯烃作用形成碳自由基后，再与2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO，153）或1,1,3,3-四甲基异吲哚啉氮氧化物（TMINO，154）结合，以1.5-3.5%收率获得脂肪族SF₅化合物156和157。
2018年，Wagenknecht团队报道α-甲基/α-苯基苯乙烯的五氟硫基化反应：采用N-苯基吩噻嗪（PPTZ）作为光敏剂，365nm光激发下产生激发态PPTZ*，其将电子转移至SF₆使其解离为SF₅自由基和氟阴离子，同时PPTZ转化为自由基阳离子PPTZ・+。该阳离子经525nm光激发形成PPTZ・+*，可氧化烯烃158生成烯烃自由基阳离子158・+（PPTZ・+*恢复基态）。158・+与SF₅自由基结合形成阳离子中间体161，随后与氟阴离子反应并经三氟化硼处理消除HF，最终获得SF₅取代烯烃产物160。反应中，乙酸铜通过配位稳定自由基（延长SF₅自由基和烯烃自由基阳离子寿命）对催化循环起关键作用。
2019年，该团队基于上述SF₅自由基生成策略，成功实现α-甲基/α-苯基苯乙烯162的烷氧基五氟硫基化反应：醇存在下，烯烃自由基阳离子中间体161先与醇反应生成伯碳自由基中间体，随后与SF₅自由基结合，以中等收率得到含SF₅的醚类化合物163。
2021年，Wagenknecht团队开发α-取代烯烃的五氟硫基化多米诺环化反应，成功构建含氧杂环166：末端炔醇165为底物时，烯烃自由基阳离子中间体161先与羟基反应形成伯碳自由基，随后发生分子内加成产生乙烯基自由基，最终与SF₅自由基结合生成含SF₅的氧杂环化合物166。
2025年，Zhao团队报道类似的SF₆活化策略：380-400nm光照下，苯乙烯基吡咯烷酮167与SF₆于乙酸乙酯/甲醇混合溶剂中反应，以N-苯基吩噻嗪（PPTZ）为光催化剂、四丁基氯化铵（TBAC）为添加剂，生成含SF₅的烯胺中间体，经盐酸酸化后获得α-SF₅官能化酮类168。虽仅展示三例底物，但开创了温和光催化条件下利用SF₆反应性的新途径。
5. 新型五氟硫基化试剂的开发
Paquin课题组近期开发新型五氟硫基化试剂体系：以乙酸乙烯酯51为起始原料，经SF₅Cl加成和三氟甲磺酸酐处理得到三氟甲磺酸酯53；该中间体在乙腈中与硫代乙酸/碳酸铯反应转化为S-[2-(五氟-λ⁶-硫烷基)乙基]乙硫醇酯169；最后通过3M盐酸和次氯酸钠的二氯甲烷溶液处理，制得终试剂2-(五氟-λ⁶-硫烷基)乙烷-1-磺酰氯170。该试剂在噻吨酮光敏化作用下产生SF₅自由基，可与烯醇乙酸酯171反应高效生成α-SF₅取代酮类172。
2025年，Tlili课题组设计开发新型N-SF₅亚胺试剂178，成功实现苯乙烯及其衍生物的五氟硫基化：基于DeBorggraeve和Demaerel团队的前期工作，将2,3,4,5,6-五氟苯甲酰胺174与硫粉、TCCA及四丁基溴化铵（TBAB）在乙腈中40°C反应制得中间体175，经手套箱过滤后与AgF₂反应产生NSF₃气体。通过CO-ware装置，该气体与氟化钾/TCCA反应以50%收率获得Cl₂NSF₅176，其正己烷溶液在二氯甲烷中40°C下与重氮化合物177反应，最终生成亚胺-SF₅试剂178。该反应同样适用于苯酯取代的重氮化合物，单晶X射线衍射（SC-XRD）与NMR分析显示SF₅基团始终优先朝向酯基取向，而芳环邻位甲基取代会引发顺反异构现象。
化合物143a的稳定性测试显示其在多数溶剂中表现优异，仅在pH10缓冲液中96小时后分解10%。循环伏安法测定其还原电位为-1.62V（vsAg/Ag⁺），证实该化合物可作为SF₅自由基前体。受Glorius团队启发，选用模型反应研究光诱导能量转移催化下的N-SF₅键均裂过程：在405nm光照下，苯乙烯衍生物与143a于乙酸乙酯中经TXO催化，以中等至优良收率获得亚胺-五氟硫基化加合物179。EPR光谱结合自由基捕获剂5,5二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物（DMPO）证实了氮、硫、碳中心自由基的存在，7.8的高量子产率进一步证实了自由基链机制：光激发TXO通过能量转移诱导143发生N-S键均裂，产生亚胺自由基146和SF₅自由基；后者加成苯乙烯形成碳中心自由基180，其与143反应生成中间体181，经β-断裂释放产物179并再生SF₅自由基延续链反应。
该试剂在455nm光照下还能实现苯乙烯及其衍生物的氢五氟硫基化反应：在[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)]PF₆催化与Hantzsch酯（HEH）存在下，生成产物182。氘代实验（使用DCl时产物氘代率达24%）、EPR自由基捕获研究和8.8的量子产率共同证实了反应机制：光激发Ir(III)被HEH还原为Ir(II)，通过单电子转移（SET）活化143a产生SF₅自由基和亚胺阴离子184；SF₅自由基加成苯乙烯形成碳中心自由基186，经Ir(II)或HEH衍生自由基（HE・）还原为碳负离子中间体187，最终质子化得到182。相较于SF₅Cl，143a具有更优的稳定性和更温和的反应条件，展现出显著合成优势。
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