在组织工程研究中，材料不仅作为反应原料，还可能直接接触细胞、包埋细胞、形成三维支架，或参与生物墨水和可注射水凝胶的构建。因此，这类产品的评价不能仅看化学纯度，还要考虑残留物、微生物和内毒素控制、材料功能、细胞相容性及批次一致性。

         “组织工程级”（tissue engineering grade）通常用于说明产品针对组织工程研究用途设置了相应的质量规格或应用验证。它更接近一种以预期用途为依据的产品规格标识，而不是按照统一纯度数值划分的通用法定等级。

1 “组织工程级”是什么意思

1.1 基本含义

         “组织工程级”通常指产品在化学组成、杂质控制、材料性能或细胞相关应用方面，按照组织工程研究需求进行了针对性控制。

这类产品常见于：

         ① 细胞包埋和三维培养；

         ② 水凝胶或多孔支架制备；

         ③ 三维生物打印；

         ④ 细胞—材料相互作用研究；

         ⑤ 药物或细胞递送基质构建；

         ⑥ 材料降解和组织再生模型。

与一般合成原料相比，组织工程级产品可能增加对以下内容的控制或说明：

         ① 影响细胞状态的杂质和残留物；

         ② 影响交联反应的阻聚剂、官能化程度和残留单体；

         ③ 分子量、黏度、凝胶时间和流变性能；

         ④ 内毒素、微生物或材料来源；

         ⑤ 特定条件下的细胞相关测试；

         ⑥ 批次间关键参数的一致性。

1.2 “组织工程级”不是统一的法定试剂等级

         现有公开标准体系已经对组织工程医疗产品、原材料表征、水凝胶、支架和生物学评价提出要求，但没有建立一套适用于所有化学品和生物材料的“组织工程级试剂”统一限值。

         YY/T 1445—2016规定的是组织工程医疗器械产品的术语；国际标准化组织（International Organization for Standardization，ISO）发布的ISO/TS 21560:2020规定的是组织工程医疗产品在材料、制造、质量控制和非预期生物学影响方面的一般要求；ASTM F2027—25则指导组织工程支架原料或起始材料规格的制定。这些文件均没有给出一套名为“组织工程级”的统一纯度、内毒素、无菌或力学性能限值。[1-3]

         这意味着不同产品即使都标注“组织工程级”，其检测项目和接受标准仍可能不同。例如，一种可交联聚合物可能重点控制官能化程度和阻聚剂，天然多糖可能重点控制分子量、蛋白质残留和内毒素，生物墨水则还需要关注流变性能和打印成形性。

1.3 谁决定“组织工程级”的具体内容

“组织工程级”的实际含义通常由标准要求、供应商规格和使用者需求共同形成。

由此可以形成一个实用判断：

         标准文件提供评价依据，供应商提供产品数据，使用者根据实验用途作出适用性判断。

1.4 YY/T 1445—2016对理解“组织工程级”有什么帮助

         YY/T 1445—2016《组织工程医疗器械产品 术语》定义了组织工程、组织工程医疗产品、组织工程医疗器械产品、支架、生物材料、生物相容性、水凝胶、孔隙率、渗透性、加工和外源因子等术语。

         该标准还将“加工用材料”定义为在加工过程中与细胞、组织或器官接触，但不参与构成组织工程医疗器械产品的材料。其关系示意图则将组织成分、生物材料、生物分子、技术原理、制造过程、组织工程产品和预期修复功能联系起来。[1]

这些内容有助于区分：

         ① 支架主体与加工辅助材料；

         ② 原材料与终态组织工程产品；

         ③ 化学组成与生物学用途；

         ④ 材料自身性质与加工后材料性能。

2 “组织工程级”标签可以说明什么

2.1 可能涉及的质量控制内容

不同产品的组织工程级规格可能包含以下五类信息。

         并非每一种组织工程级产品都需要检测表中全部项目。检测内容应与材料类型、接触方式和用途相对应。

例如，普通缓冲盐可能不需要流变或力学测试；用于细胞包埋的光交联高分子则可能需要同时评价官能化程度、光引发条件、凝胶时间、残留物和细胞状态。

2.2 不能从等级名称直接推断哪些属性

“组织工程级”本身不能代替下列具体声明或检测结果。

         生物相容性不是脱离用途和测试条件的固定属性。ISO 10993-1:2025将医疗器械生物学安全评价纳入风险管理过程；ASTM F2027—25也说明，原料符合材料规格并不自动证明其适合特定用途，终态材料仍可能需要用途相关评价。[3,5]

2.3 商业产品如何体现不同的规格内容

         聚乙二醇二甲基丙烯酸酯（polyethylene glycol dimethacrylate，PEGDMA）产品946192在产品名称中标注“Tissue Engineering grade”。供应商资料将无外加阻聚剂、官能化程度不低于90%，以及在推荐配方和固化条件下进行的低细胞毒性研发测试列为主要特征。[8]

         甲基丙烯酰化明胶（gelatin methacryloyl，GelMA）产品938408则以300 Bloom凝胶强度、80%取代度及较低的批次差异为主要规格，并将其应用指向组织工程和三维生物打印。[9]

这两个实例说明：

         ①合成光交联聚合物可能重视端基官能化和阻聚剂；

         ②改性天然材料可能重视原料特性、取代度和批次一致性；

         ③“适用于组织工程”与“组织工程级”不是完全相同的产品表述；

         ④产品等级的技术含义需要回到具体规格和检测资料中判断。

2.4 如何将“组织工程级”落实为具体产品规格

         以阿拉丁组织工程级壳聚糖类产品为例，壳聚糖盐酸盐以脱乙酰度作为重要结构参数，羧化壳聚糖以羧化度表征改性程度，羧甲基壳聚糖则通过羧甲基化改善材料的水相加工性能。相关参数会影响材料的溶解性、电荷状态、分子间作用、交联行为和后续功能化。

阿拉丁组织工程级壳聚糖类代表产品及科研应用

         表中所列应用为根据材料结构和组织工程常见研究用途归纳的科研方向，不表示产品已经在所有配方、细胞模型或动物模型中完成验证。用于细胞包埋、三维培养或动物研究时，仍需核查分子量、黏度、无菌、内毒素、微生物控制、材料来源和批次分析证书等信息。

3 不同材料需要关注哪些组织工程指标

3.1 不同材料不能采用同一套指标

         组织工程材料包括合成聚合物、天然高分子、蛋白质、多糖、无机陶瓷和复合材料。不同材料承担的功能不同，其风险来源和关键参数也不同。

         ASTM F2027—25指出，原料规格应根据具体产品的安全性、性能要求和风险选择，文件列出的典型属性不一定全部适用，也不一定足以证明材料适合特定用途。YY/T 1435—2016则将水凝胶的生物学特性、形成动力学、理化特性、稳定性和物质传递分别列为表征内容。[3,4]

3.2 不同材料的重点指标

         同一名称的材料也不能仅按相同质量替换。例如，两种透明质酸可能具有不同分子量和黏度；两种GelMA可能具有不同取代度；两种PEGDMA可能具有不同端基转化率或阻聚剂状态。更换后需要重新计算配方并评价材料性能。

3.3 支架材料与加工辅助材料需要分别判断

         支架材料通常有意保留在组织工程构建物中，用于支撑细胞、形成空间结构或调节物质传递。培养基、酶、细胞因子、抗体和部分缓冲液则常在加工过程中使用，并在后续步骤中被去除。

         YY/T 1445—2016将加工用材料定义为与细胞、组织或器官接触，但不参与构成组织工程医疗器械产品的材料。[1]

ISO 20399:2022适用于在细胞加工过程中接触活性物质、但不有意构成细胞或基因治疗产品的辅助材料，并明确将支架排除在其适用范围之外。美国药典（United States Pharmacopeia，USP）通则〈1043〉同样侧重细胞、基因和组织工程产品生产中辅助材料的选择、供应商评价、适用性和残留控制。[6,7]

         因此，培养基或细胞因子的质量要求不能直接替代支架材料的成胶、力学和降解评价；支架材料的组织工程用途数据也不能替代辅助材料的活性、无菌和残留控制。

4 哪些科研和实验可能使用组织工程级产品

         对于不接触细胞的基础合成、结构鉴定、反应条件筛选和早期材料制备，可以根据实验阶段选择合成级、分析纯或其他适当规格。组织工程级产品的价值主要体现在其附加指标与实验风险相符。

5 “组织工程级”与相近产品级别的区别

         这些名称并不是从低到高排列的一条等级顺序。

         例如，药典级材料可能具有明确的含量和杂质限值，但没有凝胶时间或细胞包埋数据；细胞培养级溶液可能具有无菌和内毒素资料，但不具备形成支架所需的交联和力学参数；组织工程级材料可能具有功能性数据，但不一定在GMP条件下生产。

6 如何判断组织工程级产品是否适合实验

6.1 先判断材料在实验中的作用

选型前可依次确认以下问题：

         ① 材料是否直接接触活细胞；

         ② 接触是短时间还是长期；

         ③ 材料是否有意保留在水凝胶、支架或构建物中；

         ④ 材料是否需要经过交联、灭菌或降解；

         ⑤ 实验处于材料筛选、细胞验证、动物研究还是转化开发阶段。

         材料与细胞接触越直接、时间越长，或者在构建物中持续保留，对杂质、生物污染、功能一致性和来源资料的要求通常越高。

6.2 根据实验确定关键质量属性

         查看内毒素资料时，还需要确认单位和样品状态。例如，EU/mg、EU/mL和EU/件所表示的评价基础不同，不能直接进行数值比较。

6.3 核查产品质量文件

6.3.1 技术数据表

         技术数据表（Technical Data Sheet，TDS）通常说明产品性质、用途、典型性能和推荐操作条件。

需要重点查看：

         ①产品是否说明具体组织工程用途；

         ②是否给出分子量、取代度、黏度或凝胶参数；

         ③细胞相关数据采用了什么配方和测试条件；

         ④推荐的溶解、交联和储存方法是什么。

6.3.2 批次分析证书

         批次分析证书（Certificate of Analysis，COA）记录具体批次的检测项目和结果。

         对于实验关键指标，如取代度、分子量、内毒素或黏度，实际批次结果通常比产品的一般描述更有判断价值。

6.3.3 安全数据表

         安全数据表（Safety Data Sheet，SDS）主要用于说明危险性、储运、泄漏处理和个人防护。

         SDS不能代替TDS或COA，也不能用来证明产品无菌、低内毒素或适合组织工程实验。

6.3.4 来源和追溯文件

天然提取、动物源或重组来源材料还需要查看：

         ①种属和组织来源；

         ②生产宿主或表达体系；

         ③原料和辅料来源；

         ④外源因子控制；

         ⑤批次追溯信息；

         ⑥生产或原料变更管理。

6.4 在实际体系中进行小规模验证

         原料规格符合预期后，仍应在实际配方和工艺条件下进行验证。

         可包括：溶解性和复溶时间； pH和渗透压； 凝胶形成及交联重复性； 细胞存活、形态或功能； 材料空白和试剂空白； 浸提液或降解产物影响； 不同批次间的结果比较以及灭菌前后的材料参数比较。

         原料供应商提供的应用数据不能完全代替实验室自身条件下的验证。

6.5 快速选型核对表

7 组织工程级产品的使用注意事项

7.1 无菌和低内毒素需要分别确认

         无菌和低内毒素属于不同质量指标。

         无菌和低内毒素属于不同质量指标。无菌处理主要针对可存活微生物，不能据此推断内毒素已经达到要求。FDA资料指出，无菌产品仍可能存在内毒素，过滤、辐照和环氧乙烷处理等方法对已经存在的内毒素降低作用有限。因此，涉及免疫细胞、干细胞、原代细胞或动物研究时，需要分别核实无菌状态、内毒素限值、检测方法和批次结果。[11]

7.2 灭菌及除菌处理可能改变材料性能

高压蒸汽、辐照、紫外、过滤和化学灭菌对材料的影响不同，可能改变：

         ①高分子链长度或交联状态；

         ②分子量和黏度；

         ③官能团和取代度；

         ④凝胶形成时间；

         ⑤力学和降解性能；

         ⑥颜色、溶解性和残留物。

         ASTM F2027—25将加工和灭菌视为可能影响终态材料安全性及性能的因素，因此原料规格不能代替加工后材料评价。[3]

         需要灭菌的材料宜采用与正式实验一致的处理方式，并比较处理前后的关键参数。

7.3 交联体系需要作为整体评价

可交联材料的实验表现不仅由聚合物原料决定，还受到以下因素影响：

         ① 引发剂或化学交联剂种类；

         ② 引发剂和交联剂浓度；

         ③ 光照波长、强度和时间；

         ④ 材料厚度和氧抑制；

         ⑤ 未反应单体和交联后清洗；

         ⑥ 凝胶孔隙和物质传递。

         原料具有组织工程用途数据，不代表任意配方、浓度和交联条件都能获得相同结果。

7.4 按产品要求储存和复溶

         改性高分子和天然材料可能受到温度、光照、氧、水分和反复冻融影响。

使用时需要注意：

         ①按规定温度和避光条件保存；

         ②控制室温暴露时间；

         ③减少反复冻融；

         ④采用规定溶剂和复溶温度；

         ⑤记录开封、复溶和配液时间；

         ⑥对无阻聚剂或光敏材料加强避光和储存管理。

         “无阻聚剂”表示产品没有外加相应稳定剂，可能有利于减少阻聚和残留干扰，但也可能提高储存和操作过程中的自聚风险。

7.5 更换批次或供应商后重新验证

         天然高分子、蛋白材料和改性聚合物可能因原料来源、分子量、取代度、含水量和纯化工艺不同而产生批次差异。

         两个产品即使都标注“组织工程级”，也不宜按相同质量直接替换。更换产品时，需要根据固含量、含水量、分子量、官能化程度和实际有效成分重新计算用量。

7.6 动物源和人源材料需要加强来源评价

         动物源和人源材料可能涉及身份、外源因子、批次差异、供体筛查和来源追溯。

         美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）2024年征求意见稿提出，在细胞、基因治疗和组织工程医疗产品生产中使用人源或动物源材料时，应关注材料身份、批次一致性、外源因子传播风险和材料资格确认。[10]

科研选型时可重点核实：

         ①动物种属和组织来源；

         ②重组表达宿主；

         ③供体或原料筛查；

         ④病毒、支原体和其他外源因子控制；

         ⑤原料批次及生产批次追溯。

7.7 科研用途与临床用途需要区分

         “组织工程级”通常用于研究、材料开发、方法建立和原型验证。该标识本身不代表产品已经获得人体、临床或医疗器械生产用途许可。

进入动物植入、临床前开发或注册申报阶段时，还需要结合：

         ①预期用途和接触部位；

         ②原材料和供应商质量体系；

         ③生产工艺及变更控制；

         ④灭菌和包装验证；

         ⑤降解产物与浸提物评价；

         ⑥终态产品的生物学安全评价；

         ⑦可追溯性和申报资料。

         ISO/TS 21560:2020关注组织工程医疗产品的材料、制造、质量控制和非预期生物学影响；ISO 10993-1:2025则要求在风险管理过程中评价医疗器械的生物学安全。这些要求均高于单一商业等级名称所能说明的内容。[2,5]

参考文献

[1] YY/T 1445—2016. 组织工程医疗器械产品 术语.

[2] International Organization for Standardization. ISO/TS 21560:2020, General requirements of tissue-engineered medical products.

[3] ASTM International. ASTM F2027—25, Standard Guide for Characterization and Testing of Raw or Starting Materials for Tissue-Engineered Medical Products.

[4] YY/T 1435—2016. 组织工程医疗器械产品 水凝胶表征指南.

[5] International Organization for Standardization. ISO 10993-1:2025, Biological evaluation of medical devices—Part 1: Requirements and general principles for the evaluation of biological safety within a risk management process.

[6] United States Pharmacopeia. General Chapter 〈1043〉, Ancillary Materials for Cell, Gene, and Tissue-Engineered Products. USP–NF, 2019.

[7] International Organization for Standardization. ISO 20399:2022, Biotechnology—Ancillary materials present during the production of cellular therapeutic products and gene therapy products.

[8] Sigma-Aldrich. Poly(ethylene glycol) dimethacrylate, Mₙ 10,000, Tissue Engineering grade, Product No. 946192. Product information page.

[9] Sigma-Aldrich. TissueFab® Discrete GelMA, 300 Bloom, 80% degree of substitution, Product No. 938408. Product information page.

[10] U.S. Food and Drug Administration. Considerations for the Use of Human- and Animal-Derived Materials in the Manufacture of Cell and Gene Therapy and Tissue-Engineered Medical Products: Draft Guidance for Industry. April 2024.

[11] U.S. Food and Drug Administration. Bacterial Endotoxins/Pyrogens. Inspection Technical Guide No. 40.

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