引言

        呋喃香豆素是在香豆素苯环上进一步稠合五元含氧杂环形成的一类三环化合物。与简单香豆素的羟基化、甲氧基化或烷基化不同，芳香型呋喃环的稠合直接改变母核的环连接方式、分子刚性和π电子体系，并在原有香豆素3,4-双键之外形成呋喃侧4′,5′-双键。天然呋喃香豆素中，常见结构主要包括线型补骨脂素型和角型异补骨脂素型，两类骨架的主要区别是五元呋喃环在香豆素苯环上的稠合位置。[1,2]

        线型补骨脂素型的呋喃环主要与香豆素C6-C7稠合，形成较为伸展的三环骨架；角型异补骨脂素型则主要与C7-C8稠合，形成弯折的三环轮廓。[2] 补骨脂素（psoralen）与异补骨脂素（angelicin）具有相同的分子式C₁₁H₆O₃，但环连接拓扑不同，因此其分子几何、反应双键的相对方向以及典型光化学行为存在明显差异。

1 五元呋喃环稠合与骨架类型

1.1 香豆素母核向三环体系的扩展

        香豆素本身由苯环与α-吡喃酮环稠合。呋喃香豆素进一步在苯环上形成五元呋喃环，三个环共享部分碳原子，构成刚性较高的稠合体系。

        在芳香型呋喃香豆素中，呋喃氧的一对孤对电子参与五元环芳香π体系。当五元呋喃环完成芳香化并与香豆素稠合后，呋喃环、苯环和α-吡喃酮部分之间建立更连续的π轨道耦合。与柔性的异戊烯侧链相比，环稠合还限制了新结构相对于香豆素母核的自由旋转，因此同时改变电子离域范围和分子构象自由度。[1]

这一结构变化可概括为：

香豆素双环母核 → 稠合芳香五元含氧杂环 → 限制构象自由度并扩大π轨道耦合范围 → 刚性提高、平面共轭骨架扩展 → 形成新的呋喃侧4′,5′-不饱和反应位点。

1.2 线型补骨脂素与角型异补骨脂素

线型和角型区分的是五元呋喃环在香豆素苯环上的连接位置及由此形成的分子轮廓。

2024年的呋喃香豆素综述将C6-C7稠合归为线型补骨脂素结构，将C7-C8稠合归为角型异补骨脂素结构。[2]

线型补骨脂素与角型异补骨脂素的骨架结构。

        左图为补骨脂素，右图为异补骨脂素。两者具有相同的基本元素组成，但呋喃环稠合位置不同。线型补骨脂素的三环骨架较为伸展，角型异补骨脂素则形成弯折的分子轮廓。环连接方式改变后，呋喃侧4′,5′-双键与α-吡喃酮侧3,4-双键在整个分子中的相对空间方向也发生变化。这种几何差异是两类骨架表现出不同典型光加合行为的重要结构因素之一。[2]

1.3 二氢呋喃香豆素与芳香呋喃香豆素的区别

        五元含氧环已经形成，并不意味着该五元环已经具有完整的芳香呋喃电子结构。

        玛尔米辛（marmesin，亦称印度榅桲素）属于典型二氢呋喃香豆素，其五元环中仍含饱和碳，因此不能形成与补骨脂素完全相同的连续芳香π体系。

        在补骨脂素生物合成中，玛尔米辛可在补骨脂素合酶催化下发生氧化性碳链裂解，并伴随呋喃环芳香化，最终生成补骨脂素。[1] 这一变化可概括为：

        五元环部分饱和 → 酶促氧化并发生碳链裂解 → 呋喃环芳香化 → 形成补骨脂素的4′,5′-双键和三环共轭体系。

2 稠合拓扑对共轭体系与分子几何的影响

2.1 环稠合提高刚性并限制构象变化

        简单香豆素在苯环上连接异戊烯基或其他侧链时，侧链通常保留一个或多个可旋转单键。呋喃环稠合则把原本可能具有构象自由度的碳链固定为五元环，并与香豆素共享两个碳原子。

由此产生的主要变化包括：

①可旋转键数量下降；

②三环主体保持较高刚性；

③π轨道之间的相对方向受到结构约束；

④呋喃侧双键被固定在明确的空间位置。

刚性和平面性不仅影响电子跃迁，也会影响呋喃香豆素与其他芳香平面体系之间的堆积和插入行为。

2.2 共轭范围扩大不等于吸收波长固定红移

        呋喃环芳香化并与香豆素稠合后，参与π电子离域的原子数量增加。但是，光吸收位置由基态与激发态之间的实际能级差决定，不能根据“共轭体系扩大”直接推导出所有呋喃香豆素均发生相同程度的长波移动。

        早期对补骨脂素及8-甲氧基补骨脂素的实验研究显示，其紫外吸收和发射性质会受到分子结构及所处介质影响。[3]

2.3 线型呋喃香豆素母核上的侧链取代

补骨脂素骨架确定后，还可以在不同位置继续发生羟基化、甲氧基化或烯氧基化。例如：

①佛手柑内酯（bergapten，5-甲氧基补骨脂素）；

②花椒毒素（xanthotoxin，也称甲氧沙林，8-甲氧基补骨脂素）；

③异茴芹内酯（isopimpinellin，5,8-二甲氧基补骨脂素）；

三者都保留C6-C7稠合的线型补骨脂素母核，只是甲氧基的位置和数量发生变化。[1,2]

        欧前胡素（8-异戊烯氧基补骨脂素）、异欧前胡素（5-异戊烯氧基补骨脂素）和佛手柑素（5-香叶氧基补骨脂素）均保留线型补骨脂素母核。[1] 欧前胡素与异欧前胡素的异戊烯氧基分别连接于C8和C5；佛手柑素则在C5连接碳链较长的香叶氧基。

        异戊烯氧基和香叶氧基通过氧原子与母核连接，在刚性的三环骨架之外引入含可旋转单键的侧链。侧链长度及连接位置的变化会改变分子的非极性表面积、构象自由度和局部空间形状，并影响溶剂化、分子堆积及疏水相互作用。

3 光吸收、激发态与分子预组织

3.1 长波紫外线激发

        补骨脂素型化合物能够吸收长波紫外线A〔ultraviolet A，UVA〕区域的光。吸收光子后，分子由基态进入激发态，随后可能经历内转换、系间窜越、能量耗散或化学反应。[3,4]

光吸收本身并不能保证形成光加合物。有效共价反应还要求：

吸收适当波长光子

→ 形成具有足够寿命的反应性激发态

→ 与反应底物接近

→ 两个双键取得适合成键的方向

→ 发生光环加成。

3.2 平面三环结构与脱氧核糖核酸插入

        脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）是研究补骨脂素光化学结构—性质关系较清楚的实验体系。

        补骨脂素类具有较平整的三环共轭骨架，可以插入DNA相邻碱基对之间。Spielmann等在含5′-TA位点的寡核苷酸模型中，解析了补骨脂素衍生物由呋喃侧单加合物转化为链间交联产物时的局部DNA构象变化。[5] 插入DNA后，补骨脂素的呋喃侧4′,5′-双键或α-吡喃酮侧3,4-双键可接近胸腺嘧啶的C5=C6双键，为后续[2+2]光环加成提供空间条件。[4–6]

这种非共价预组织的作用在于：

平面稠合骨架 → 进入碱基堆积区域 → 分子平移和旋转受到限制 → 光反应双键与嘧啶双键取得适当距离和方向的概率增加。

光加合仍受到取代基、激发态寿命和局部DNA构象影响。

3.3 小取代基位置与光加成路径

        在富含腺嘌呤—胸腺嘧啶碱基对的DNA体系中，8-甲氧基补骨脂素（8-MOP）和4,5′,8-三甲基补骨脂素（TMP）的光加成主要发生于呋喃环一侧。时间分辨光谱结果表明，两者均经过补骨脂素局域三重激发态和三重态双自由基中间体，随后形成光加成产物。[4]

        5-甲氧基补骨脂素（5-MOP）表现出不同的区域选择性。红外光谱结果支持其主要形成吡喃酮侧光加成产物；该产物在研究所采用的紫外—可见检测范围内缺少可用于实时追踪的特征信号，因此其形成过程未通过同一瞬态吸收方法得到直接解析。[4]

        5位或8位甲氧基以及多个甲基取代与光加成区域选择性和激发态反应过程的差异相关。具体反应结果还受DNA结合状态、激发条件及三重态形成效率等因素影响。[4]

4 两个不饱和位点与[2+2]光环加成

4.1 呋喃侧4′,5′-双键

        芳香化的补骨脂素母核具有呋喃侧4′,5′-双键。在适当光激发和空间排列条件下，该双键可与胸腺嘧啶C5=C6双键发生[2+2]光环加成，生成具有环丁烷结构的共价单加合物。[5,6]

4.2 α-吡喃酮侧3,4-双键

        补骨脂素的第二个光反应位点是α-吡喃酮环中的3,4-双键。该双键同样能够与嘧啶C5=C6发生[2+2]光环加成，因此补骨脂素可能形成两类单加合物：

①呋喃侧单加合物：由4′,5′-双键参与；

②吡喃酮侧单加合物：由3,4-双键参与。

        两类单加合物并不具有完全相同的后续光化学性质。实验和结构研究显示，呋喃侧单加合物在适宜条件下能够吸收第二个光子，使尚未反应的3,4-双键进一步与另一条DNA链上的胸腺嘧啶反应，从而形成链间交联；吡喃酮侧单加合物通常缺乏相同的第二步光反应能力。[5,6]

5 线型与角型骨架的单加合和链间交联

5.1 线型补骨脂素的连续两步光反应

        线型补骨脂素形成呋喃侧单加合物后，如果未反应的3,4-双键仍位于另一条DNA链嘧啶附近，第二次吸收光子可以推动第二次[2+2]环加成。[5,6]

过程可表示为：

线型补骨脂素插入DNA → 第一次光激发 → 呋喃侧单加合物 → 剩余3,4-双键保持适当空间位置 → 第二次光激发 → 与对侧胸腺嘧啶成键 → DNA链间交联。

Lai等[6]在人细胞中定量检测了8-MOP在UVA照射后形成的单加合物和DNA链间交联产物，证实同一种线型补骨脂素衍生物可以产生不同层级的共价光产物。

5.2 角型异补骨脂素的典型单功能光加合

        异补骨脂素同样具有呋喃侧和α-吡喃酮侧不饱和结构，但C7-C8角型稠合改变了整个分子的轮廓以及两个反应位点的相对空间方向。

        Bordin等在经典实验中发现，异补骨脂素在长波紫外光照射下能够与DNA嘧啶碱基形成共价光加合物，但在相应实验条件下主要形成单功能加合物，没有表现出线型补骨脂素典型的DNA链间交联行为。[7]

角型结构产生的影响主要体现在：

        稠合位置改变 → 分子由较伸展轮廓转为弯折轮廓 → 第一次光加成后剩余反应双键的空间朝向改变 → 同时满足第二条DNA链距离和取向要求的概率下降 → 典型条件下以单加合物为主。

5.3 角型呋喃香豆素交联的条件依赖性与三甲基取代效应

        异补骨脂素在常规DNA光反应体系中通常以单加合为主。[7] 不过，这一结论具有体系依赖性。Kittler等在噬菌体λ头部的折叠DNA原位体系中，将异补骨脂素/UVA导致的注入抑制解释为可能发生DNA交联，并认为这种双功能反应受特殊DNA构象限制，在稀水溶液DNA中未必发生。[8]

        4,6,4′-三甲基异补骨脂素则表现出不同的光化学性质。Bordin等在中国仓鼠卵巢细胞中检测到该化合物诱导的DNA链间交联，在该实验条件下交联水平约为8-甲氧基补骨脂素的15%；采用两步光照方法进行的HeLa细胞实验也支持这一结果。[8] 相同研究中，4′-甲基异补骨脂素和4,4′-二甲基异补骨脂素未表现出相应的链间交联能力。[9]

        这些结果表明，角型稠合通常限制形成第二次光加成所需的几何关系，但并不意味着所有角型呋喃香豆素均只能发生单功能光反应。 4、6和4′位甲基共同取代可使4,6,4′-三甲基异补骨脂素获得一定的链间交联能力，而较少的甲基取代没有产生相同结果。[9] 具体结构因素如何改变第二次光加成的反应几率，现有实验结果不足以单独归因于电子效应、空间位阻或DNA局部构象。

6 取代基对理化性质与光反应的进一步调节

6.1 甲氧基位置改变激发态反应路径

        佛手柑内酯为5-甲氧基补骨脂素，花椒毒素为8-甲氧基补骨脂素。两者具有相同的分子式、相同的线型三环骨架和相同数量的甲氧基，仅甲氧基位置不同。

其结构变化同时改变：

①甲氧基向π体系供电子的传递路径；

②局部前线轨道电子密度；

③两个光反应双键的相对激发态反应性；

④与周围介质及DNA的局部空间相互作用。

Diekmann等观察到5-MOP与8-MOP形成不同类型的主要光产物，为位置异构直接改变光反应路径提供了实验依据。[4]

6.2 多甲基取代同时影响电子与疏水性质

        4,5′,8-三甲基补骨脂素（TMP）在补骨脂素母核上增加三个甲基。甲基可通过诱导效应和超共轭调节局部电子密度，同时增加非极性表面积。

        在DNA光反应体系中，TMP与8-MOP都表现出三重态参与的呋喃侧加成，但瞬态动力学和反应量子效率并不相同。[4]

6.3 异戊烯氧基和香叶氧基主要增加柔性疏水表面积

欧前胡素和异欧前胡素分别在不同位置引入异戊烯氧基；佛手柑素则连接更长的香叶氧基。[1]

这些侧链不属于三环主体的刚性共轭骨架。其结构变化主要表现为：

烃链长度增加 → 非极性表面积增加 → 水合作用相对减弱、疏水相互作用增强；

同时：

可旋转单键增加 → 构象自由度提高 → 大体积侧链可能改变三环平面与其他分子的接近方式。

        柔性长侧链增加后，分子的水相溶解、分配和色谱保留可能明显变化，但光化学效率并不会按照侧链长度单调增加。

        羌活醇（notopterol）进一步在长烯氧基侧链上增加羟基，相对于不含羟基的香叶氧基结构又增加氢键能力，因此体现出“疏水烃链”和“局部羟基水合”同时存在的性质。[10]

7 结构变量与理化、光化学性质的对应关系

8 呋喃香豆素相关代表化学品

表1 线型补骨脂素型母核及羟基、甲氧基、甲基取代衍生物

表2 线型侧链取代补骨脂素及二氢呋喃衍生物

表3 角型异补骨脂素型衍生物

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参考文献

[1] Bruni R, Barreca D, Protti M, et al. Botanical Sources, Chemistry, Analysis, and Biological Activity of Furanocoumarins of Pharmaceutical Interest. Molecules, 2019, 24(11): 2163. DOI: 10.3390/molecules24112163.

[2] Bartnik M. Methoxyfuranocoumarins of Natural Origin—Updating Biological Activity Research and Searching for New Directions—A Review. Current Issues in Molecular Biology, 2024, 46(1): 856-883. DOI: 10.3390/cimb46010055.

[3] Yeargers E, Augenstein L. Absorption and Emission Spectra of Psoralen and 8-Methoxypsoralen in Powders and in Solutions. Journal of Investigative Dermatology, 1965, 44: 181-187. DOI: 10.1038/jid.1965.32.

[4] Diekmann J, Theves I, Thom K A, Gilch P. Tracing the Photoaddition of Pharmaceutical Psoralens to DNA. Molecules, 2020, 25(22): 5242. DOI: 10.3390/molecules25225242.

[5] Spielmann H P, Dwyer T J, Sastry S S, Hearst J E, Wemmer D E. DNA Structural Reorganization upon Conversion of a Psoralen Furan-Side Monoadduct to an Interstrand Cross-Link: Implications for DNA Repair. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1995, 92(6): 2345-2349. DOI: 10.1073/pnas.92.6.2345.

[6] Lai C, Cao H, Hearst J E, Corash L, Luo H, Wang Y. Quantitative Analysis of DNA Interstrand Cross-Links and Monoadducts Formed in Human Cells Induced by Psoralens and UVA Irradiation. Analytical Chemistry, 2008, 80(22): 8790-8798. DOI: 10.1021/ac801520m.

[7] Bordin F, Marciani S, Baccichetti F R, Dall'Acqua F, Rodighiero G. Studies on the Photosensitizing Properties of Angelicin, an Angular Furocoumarin Forming Only Monofunctional Adducts with the Pyrimidine Bases of DNA. Italian Journal of Biochemistry, 1975, 24(5): 258-267. PMID: 1213877.

[8] Kittler L, Hradecná Z, Sühnel J. Cross-Link Formation of Phage Lambda DNA In Situ Photochemically Induced by the Furocoumarin Derivative Angelicin. Biochimica et Biophysica Acta, 1980, 607(2): 215-220. DOI: 10.1016/0005-2787(80)90074-X.

[9] Bordin F, Marzano C, Gatto C, Carlassare F, Rodighiero P, Baccichetti F. 4,6,4′-Trimethylangelicin Induces Interstrand Cross-Links in Mammalian Cell DNA. Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology, 1994, 26(2): 197-201. DOI: 10.1016/1011-1344(94)07040-7.

[10] PubChem. Notopterol, CID 5320227. National Center for Biotechnology Information.

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