作为最常见的点击反应之一，应变促进的叠氮-炔烃环加成反应（SPAAC）不需要使用金属催化剂、还原剂或稳定的配体。相反，该反应利用环辛炔环应力释放的焓形成稳定的三唑。

简介

Bertozzi小组进一步开发了Huisgen的一种无铜点击反应，以克服 CuAAC 反应的细胞毒性。[1] 该反应不使用Cu(I)来活化炔烃，而是将炔烃引入带应变的二氟辛炔(DIFO)，其中吸电子的炔丙基、偕二氟与环应变一起作用，极大地破坏了炔烃的稳定性。[2] 这种不稳定性增加了反应驱动力，也实现了环炔烃环应变的缓解。

图1.应变促进的叠氮-炔烃环加成反应方案

该反应是环辛炔三键的协同[3+2]环加成反应，其机理与Huisgen 1,3-偶极环加成反应相同。环辛炔上也可以使用氟以外的取代基，如苯环，也可以在环辛炔上使用。

应变促进的叠氮-炔烃环加成反应（SPAAC）可以高效地进行，一方面是由于叠氮基质和炔烃基质作为反应物的化学势能非常高。当环化反应生成稳定的三唑时，可释放出超过 188 kJ/mol 的热量，满足了反应物所需的高能量条件。另一方面，叠氮化物和炔烃在反应条件下很难与生物大分子发生反应，它们对大多数其他反应试剂和溶剂都是惰性的。此外，炔烃基团和叠氮基团分子量小、极性弱，对连接结构的化学性质影响不大，符合生物和材料等许多应用领域的选择性要求。因此，SPAAC利用环状炔烃本身的高环张力，无需铜催化剂的参与，即可发生具有化学区域选择性的点击反应。[3]

SPAAC可作为一种高效的生物正交反应应用于生物系统。该反应在生物条件下具有良好的活性和选择性，并对酸化、氧化条件和活性氨基酸分子保持良好的惰性。但这种反应对单体结构要求严格，制备难度大。

应用

由于具有条件温和、简单高效、生物正交等优点，SPAAC 已广泛应用于生物医药、化工材料等多个领域，显示出强大的应用前景。

制药领域

SPAAC具有良好的区域选择性。除了在定向结合过程中不会引入杂质之外，将低分子量叠氮化物和环炔烃引入大分子中也不会影响大分子结合后有效能量的表达。此外，SPAAC的优点是它可以在生理条件下自发发生。因此，SPAAC可以在医学领域发挥指导特异性结合的作用，成为医学领域的重要工具。除了最重要的合成靶向抗癌药物并在病理学研究中发挥示踪剂作用外，SPAAC还可用于常规药物的合成和给药，甚至有助于制备高活性放射性药物。

生命科学

SPAAC在生物分子领域具有良好的生物正交性。在不需要铜催化剂的前提下，单独引入叠氮化物和环炔烃不会带来生物毒性或影响生物分子的效率，因此可以帮助实现许多以前难以实现的合成或特异性结合。其良好的生物正交反应性使其能够在活细胞或组织中反应，而不干扰生物生化过程的反应。例如，通过SPAAC可以精确构建一系列具有可控粘弹性、刚度和降解性能的水凝胶。

材料科学

SPAAC高效、选择性强的特点在材料科学领域也有良好的应用前景。这种优异的性能可用于制备薄膜、涂料、粘合剂、功能聚合物和树枝状聚合物，或用于材料的表面改性和改性。例如，叠氮化物功能化的金纳米团簇和环辛烯之间的SPAAC为功能组装后的纳米团簇表面修饰开辟了一个新的平台。

参考文献

1. Huisgen, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1963, 2, 565

2. Agard, N. J.; Baskin, J. M.; Prescher, J. A.; Lo, A.; Bertozzi, C. R. (2006). "A Comparative Study of Bioorthogonal Reactions with Azides". ACS Chem. Biol. 1 (10): 644–648. https://doi.org/10.1021/cb6003228

Yiming Liao; et al. Strain-Promoted Azide-Alkyne Cycloaddition [J]. Progress in Chemistry. 2022, 1-16.

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