糖尿病是由胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗或二者共同作用引起的慢性代谢性疾病。天然产物具有结构类型多样和作用靶点丰富等特点，可用于糖代谢调控机制研究、活性化合物筛选及降糖药物先导结构发现。

        关键词：糖尿病；天然产物；胰岛素抵抗；胰岛β细胞；肝糖异生；葡萄糖摄取；氧化应激；肠道菌群；药物筛选

1 糖尿病的代谢异常与天然产物研究价值

1.1 糖尿病的主要类型与病理基础

        糖尿病主要包括1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊类型。1型糖尿病主要由胰岛β细胞受到自身免疫性破坏引起，表现为胰岛素绝对缺乏；2型糖尿病则以胰岛素抵抗和胰岛β细胞代偿功能下降为主要特征。随着胰岛素抵抗持续存在，肝脏葡萄糖输出增加，骨骼肌和脂肪组织葡萄糖摄取减少，胰岛β细胞逐渐失去维持正常血糖所需的分泌能力，最终形成持续性高血糖。

1.2 糖代谢失衡的多器官基础

        2型糖尿病并非单一器官异常，而是肝脏、骨骼肌、脂肪组织、胰岛、肾脏和肠道等多系统代谢失衡的结果。肝糖异生与糖原分解增强可增加内源性葡萄糖输出；骨骼肌GLUT4转位不足会降低餐后葡萄糖清除；脂肪组织脂解增强可增加游离脂肪酸并加重胰岛素抵抗；肾小管葡萄糖重吸收增加、胰高血糖素分泌异常和肠促胰素效应减弱也会共同维持高血糖状态。

1.3 糖尿病并发症与治疗目标

        长期高血糖可引起晚期糖基化终产物积累、氧化应激、内皮功能障碍和慢性炎症，进而导致糖尿病肾病、视网膜病变、周围神经病变、心脑血管疾病、糖尿病足及伤口愈合障碍。糖尿病治疗不仅需要控制空腹和餐后血糖，还应兼顾低血糖风险、体重变化、血脂、血压、心肾功能及胰岛β细胞保护。

1.4 常用降糖药物的作用环节

图1 二甲双胍调控肝糖输出及脂质代谢的作用机制

2 抗糖尿病天然产物的主要结构类型

2.1 黄酮及黄酮醇类

        黄酮类天然产物具有多羟基芳香结构，可影响氧化应激、炎症反应、葡萄糖摄取和胰岛素信号。黄芩素、槲皮素、木犀草素和漆黄素等化合物可用于研究PI3K/AKT、AMPK、NF-κB及Nrf2相关信号，并在不同模型中表现出改善胰岛素抵抗、减轻高糖损伤或保护胰岛β细胞的作用。由于黄酮类化合物通常具有多靶点特征，其降糖活性应通过靶点干预和代谢终点进一步验证。

2.2 多酚类化合物

        姜黄素、白藜芦醇、表没食子儿茶素没食子酸酯、绿原酸和没食子酸等多酚类化合物可调节氧化还原稳态、炎症信号、线粒体代谢和能量感知通路。部分多酚能够激活AMPK或Nrf2、抑制NF-κB和炎症因子表达，并改善实验模型中的葡萄糖摄取和脂质代谢，但其水溶性、稳定性和体内暴露水平可能限制体外活性的转化。

2.3 生物碱类化合物

        小檗碱等生物碱可影响AMPK、线粒体能量代谢、肝糖异生、脂质代谢和肠道菌群。小檗碱口服吸收率相对较低，其代谢效应可能同时涉及肠道局部作用、菌群代谢和肝肠循环，因此不能仅根据血药浓度评价其全部生物学作用。研究中应区分原型化合物、代谢产物及肠道菌群介导效应。

2.4 萜类与皂苷类化合物

        萜类、三萜类和皂苷类天然产物可调节胰岛素信号、线粒体功能、脂肪组织炎症和胰岛β细胞应激。人参皂苷、黄芪甲苷、熊果酸和齐墩果酸等化合物常用于代谢炎症、葡萄糖摄取和糖尿病并发症研究。不同皂苷在糖基数量、吸收和肠道代谢方面差异明显，植物总提取物的作用不能直接归因于单一皂苷成分。

2.5 植物信号分子与天然糖苷

        脱落酸是植物中重要的信号分子，在哺乳动物实验体系中可影响LANCL2、AMPK、PPARγ及GLUT4相关过程。根皮苷属于天然二氢查耳酮苷，可抑制钠-葡萄糖共转运体，并为SGLT抑制剂的结构优化提供先导骨架。此类天然成分的研究价值既包括直接代谢调节，也包括作为药物设计起点进行选择性和药代动力学优化。

3 天然产物调控糖代谢的主要机制

3.1 改善胰岛素信号与葡萄糖摄取

        胰岛素与受体结合后可激活IRS、PI3K和AKT信号，促进GLUT4向骨骼肌和脂肪细胞膜转位。胰岛素抵抗状态下，炎症激酶活化、脂质代谢中间体积累及IRS异常磷酸化会抑制这一过程。部分天然产物可增强AKT磷酸化、激活AMPK或促进GLUT4膜转位，从而提高葡萄糖摄取；实验验证应同时检测葡萄糖摄取、膜蛋白GLUT4和关键信号蛋白变化。

3.2 抑制肝糖异生与肝糖输出

        肝糖异生增强是空腹血糖升高的重要原因，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶是常用评价指标。天然产物可通过调节AMPK、FOXO1、CREB及线粒体能量状态影响糖异生基因表达，也可改变乳酸、丙酮酸和甘油等底物的代谢。肝细胞培养液中葡萄糖下降还可能由细胞损伤或底物消耗异常引起，因此需要结合细胞活性和糖异生酶表达进行判断。

3.3 保护胰岛β细胞与调节胰岛素分泌

        高糖、游离脂肪酸、活性氧、内质网应激和炎症因子均可损伤胰岛β细胞。部分天然产物可通过增强抗氧化防御、维持线粒体功能和减轻炎症反应，提高β细胞存活及葡萄糖刺激的胰岛素分泌。评价β细胞保护作用时，应同时检测细胞活力、细胞内胰岛素含量、葡萄糖刺激的胰岛素分泌和凋亡指标，避免将细胞膜损伤导致的胰岛素泄漏误判为分泌增强。

3.4 调控氧化应激与代谢炎症

        持续高糖和脂毒性可增加线粒体活性氧，激活JNK、NF-κB和炎症小体，并进一步干扰胰岛素受体底物和AKT信号。黄酮、多酚和生物碱可调节Nrf2介导的抗氧化防御以及NF-κB、MAPK和炎症因子表达。抗氧化能力只能说明化合物具有清除自由基或调节氧化还原状态的潜力，是否能够改善糖代谢仍需通过胰岛素信号、葡萄糖摄取及动物代谢指标确认。

3.5 抑制肠道糖消化与吸收

        α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶参与膳食碳水化合物的分解，抑制这些酶可延缓葡萄糖释放并降低餐后血糖。多种黄酮、多酚和皂苷在体外具有糖苷酶抑制活性，但显色和荧光检测可能受到化合物本身颜色、荧光、聚集及非特异性蛋白结合干扰，因此应设置化合物空白、阳性抑制剂和正交检测方法。

3.6 调节肠道菌群及其代谢物

        天然产物可改变肠道菌群组成、短链脂肪酸生成、胆汁酸转化和肠屏障功能，进而影响全身炎症及胰岛素敏感性。部分口服吸收率较低的天然产物可能主要在肠道内发挥作用。菌群变化与降糖作用之间不能仅依据相关性确定因果关系，可通过抗生素处理、粪菌移植、无菌动物或特定菌株补充进行验证。

4 代表性天然产物及其衍生降糖药物

4.1 山羊豆碱骨架与二甲双胍

        山羊豆碱是来源于山羊豆属植物的胍类天然产物，其化学骨架推动了双胍类降糖药物的开发。二甲双胍主要通过降低肝脏葡萄糖输出、改变细胞能量状态并改善胰岛素敏感性发挥作用。天然先导结构与二甲双胍之间并非简单的直接提取关系，而是经过化学结构优化、安全性评价和药代动力学改造后形成的药物开发路径。

4.2 根皮苷骨架与SGLT2抑制剂

        根皮苷可同时抑制SGLT1和SGLT2，但口服稳定性、选择性和吸收特征限制了其直接应用。以其糖苷骨架和作用机制为基础开发的达格列净、恩格列净等药物提高了对SGLT2的选择性，并通过抑制肾近端小管葡萄糖重吸收促进尿糖排泄。该过程体现了天然产物从活性发现到结构改造和药物优化的典型路径。

4.3 黄芩素

        黄芩素属于黄酮类天然产物，可用于研究高糖或脂毒性条件下的氧化应激、炎症反应和胰岛β细胞损伤。其对糖耐量或胰岛功能的影响可能涉及Nrf2、NF-κB、PI3K/AKT及线粒体相关过程，但具体主导靶点会随模型和处理条件变化。

4.4 姜黄素

        姜黄素是一种天然多酚，可调节NF-κB、Nrf2、AMPK和氧化应激相关信号。其在实验模型中可用于研究代谢炎症、肝脏脂质蓄积、胰岛素敏感性和糖尿病并发症。姜黄素水溶性较低且体内代谢较快，体外高浓度结果需要结合制剂类型和体内暴露水平进行解释。

4.5 小檗碱

        小檗碱可调节肝糖异生、脂质代谢、线粒体功能、AMPK和肠道菌群，在2型糖尿病及代谢综合征研究中应用广泛。其作用通常由多个代谢环节共同形成，研究时应避免将所有效应归因于单一靶点，也不宜仅根据AMPK磷酸化变化确定全部作用机制。

4.6 脱落酸

        脱落酸可用于研究LANCL2相关信号、AMPK活化、GLUT4转位及葡萄糖摄取。不同异构体和制剂可能具有不同活性，实验中应明确所用化合物的立体构型、纯度和处理条件。脱落酸促进葡萄糖利用的结果不能直接解释为胰岛β细胞分泌增加，需要通过胰岛素测定和受体干预加以区分。

5 天然产物抗糖尿病活性的实验评价

5.1 体外细胞模型

        肝细胞可用于评价葡萄糖生成、糖原合成和脂质蓄积；骨骼肌细胞和脂肪细胞可用于检测胰岛素信号、GLUT4转位及葡萄糖摄取；胰岛β细胞或分离胰岛可用于评价胰岛素合成、葡萄糖刺激的胰岛素分泌及细胞保护作用。实验应设置正常对照、模型对照、阳性药物对照和溶剂对照，并避免使用已经产生明显细胞毒性的浓度解释降糖机制。

5.2 胰岛素抵抗模型

        高浓度胰岛素、地塞米松、棕榈酸、高糖或炎症因子可用于诱导不同类型的胰岛素抵抗。高胰岛素模型主要模拟受体信号脱敏，棕榈酸模型突出脂毒性和炎症，地塞米松则通过糖皮质激素受体影响糖脂代谢。不同模型的病理基础不同，候选天然产物在一种模型中的活性不能直接证明其适用于全部胰岛素抵抗状态。

5.3 动物模型

        链脲佐菌素、四氧嘧啶、高脂饮食及高脂饮食联合低剂量链脲佐菌素是常用糖尿病动物模型。链脲佐菌素和四氧嘧啶主要损伤胰岛β细胞，高脂饮食主要形成肥胖和胰岛素抵抗，联合模型则兼具胰岛素抵抗和β细胞功能下降。动物模型应根据目标机制选择，并明确物种、给药剂量、造模时间及疾病严重程度。

5.4 代谢与组织评价指标

        抗糖尿病活性评价可包括空腹血糖、随机血糖、口服葡萄糖耐量试验、胰岛素耐量试验、糖化血红蛋白、血脂、胰岛素和胰岛素抵抗指数。组织层面可进一步检测肝糖原、糖异生酶、GLUT4转位、胰岛形态、肾脏损伤及血管功能。单独检测空腹血糖不能区分胰岛素分泌增加、胰岛素敏感性改善、肠道吸收减少或尿糖排泄增加等不同机制。

5.5 活性成分与靶点验证

        天然产物研究应优先使用结构明确、纯度可控的单体化合物。植物提取物或复方体系应通过色谱、质谱和化学指纹控制批次组成，并结合活性追踪分离确定主要活性成分。分子对接只能用于提出可能的结合模式，直接靶点仍需通过酶活、结合实验、基因敲低、基因敲除或靶点突变进行验证。

6 天然产物研究的质量控制与应用边界

6.1 成分标准化

        植物品种、产地、采收时间、储存条件和提取工艺均会改变天然产物组成。缺乏标准化会导致不同研究之间难以比较，因此应明确原料来源、提取溶剂、主要标志物含量、杂质水平和稳定性。对于结构明确的单体化合物，还应记录纯度、溶剂和储存条件。

6.2 生物利用度与代谢

        多种黄酮和多酚水溶性较低，口服后可能迅速发生葡萄糖醛酸化、硫酸化或其他代谢。体外实验采用的高浓度可能无法在体内达到，因此应结合血浆和组织暴露、活性代谢物及给药途径评价生理相关性。提高溶解性或改变递送方式可能同时改变活性和毒性。

6.3 安全性与药物相互作用

        天然来源不等同于低毒或无毒。天然产物可能影响细胞色素P450酶、药物转运体和其他降糖药物的吸收或代谢，与胰岛素、磺酰脲类等药物联合时还可能增加低血糖风险。研究中应评价细胞毒性、肝肾功能、血液学指标、心脏安全性和长期给药影响。

6.4 转化研究边界

        细胞和动物模型可用于发现活性和解释机制，但不能替代临床有效性验证。候选天然产物需要经过成分标准化、剂量探索、药代动力学、安全性及规范的临床研究，才能确定其在糖尿病预防、辅助治疗或并发症干预中的应用价值。

7 抗糖尿病天然产物、模型化合物与研究试剂

        天然产物抗糖尿病研究应同时关注化学成分、代谢效应、直接靶点和体内暴露。只有在模型合理、成分明确且机制经过验证的条件下，才能准确评价其降糖活性和药物开发价值。

参考文献

[1] Xu L, et al. Natural products for the treatment of type 2 diabetes mellitus: Pharmacology and mechanisms. Pharmacology Research. 2018;130:451-465.

[2] Beccuti G, et al. Timing of food intake: Sounding the alarm about metabolic impairments? A systematic review. Pharmacology Research. 2017;125(Pt B):132-141.

[3] Foretz M, et al. Metformin: From mechanisms of action to therapies. Cell Metabolism. 2014;20(6):953-966.

更多相关文章，详见下方：

[1] 糖尿病动物模型建立与评价方法

[2] 糖尿病肾病动物模型