2022年7月25日，国家药监局应急附条件批准了阿兹夫定增加新冠肺炎治疗适应症注册申请，用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）成年患者。阿兹夫定因此成为国内首个获批上市的国产新冠小分子口服药。

阿兹夫定是独特的核苷类小分子药物设计，其结构与病毒复制过程中所需要的核苷酸底物非常相似^[1]。

简介

核苷是由嘌呤或嘧啶碱与核糖或脱氧核糖缩合而成的N-糖苷^[2]。修饰后的核苷类似物大多具有良好的抗病毒、抗肿瘤等生物活性，在治疗病毒、HIV、肿瘤以及疱疹等重大疾病方面发挥着至关重要的作用^[3]。目前抗病毒的核苷类药物占临床应用药物的半数以上，其进入细胞后，通常逐步磷酸化转变为三磷酸核苷类似物而发挥抗病毒作用(图1)^[4]。

核苷酸是由糖、含氮碱基和一个或多个磷酸基团组成的核酸的基本单元^[5]，在基因工程、医学、农产品等研究领域中，核苷酸及其类似物是非常重要的生化试剂和原材料^[6]。

图1 核苷类抗病毒药物作用机理^[4]

应用

一、抗肿瘤应用

近年来，随着核苷转移子、核苷代谢过程中的酶以及核苷的抗癌机制的不断深入的研究，核苷(酸)类药物在临床上被广泛应用于各种病毒性疾病和肿瘤的治疗。活性代谢物的抗癌细胞机制,主要是掺入肿瘤细胞DNA或RNA链,使之停止延伸,抑制DNA或RNA合成,或者诱导癌细胞凋亡^[7];还能通过抑制核苷酸还原酶下调dNTP水平,间接抑制DNA的合成;另外,它亦可抑制DNA和RNA的聚合酶、DNA引物酶、DNA螺旋酶和核糖核酸还原酶的活性。

二、抗病毒应用

1.新冠病毒治疗

新型冠状病毒结构简单，包括病毒包膜结构及包膜内遗传物质RNA。首个国产抗新冠口服药阿兹夫定通过抑制病毒复制的关键酶，来阻断新冠病毒在人体内的复制。通俗地讲，是通过制造一个“劣质”核苷酸，“欺骗”病毒，让其在自身复制时使用这个“劣质材料”，达到阻断复制的目标或者让病毒自身建设成为“烂尾工程”。它凭借小巧的结构与化学组成，可轻易穿透细胞膜，进而抑制病毒的复制(图2)^[8,9]。

图2 阿兹夫定用于新型冠状病毒治疗的作用机制

2.肝病治疗

病毒性肝炎是目前全球最常见的肝炎病^[10,11],其中乙型肝炎又为最主要的病毒性肝炎。根据中华医学会发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》，乙型肝炎的抗病毒治疗药物主要分为两类：核苷类和干扰素类，其中，推荐核苷类抗病毒药物为治疗慢性乙肝的首选品种。

3.艾滋病治疗

HIV为逆转录病毒，其治疗主要采用抗逆转录病毒药物，而且需要终生服药。抗逆转录病毒药物分为六大类，即核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂及CCR5抑制剂。核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂是当前的主要用药^[12]。

4.疱疹治疗

目前抗疱疹病毒药物主要是核苷类药物，此类化合物经过病毒胸苷激酶磷酸化成三磷酸化合物与三磷酸脱氧尿苷竞争,从而抑制病毒DNA的合成。核苷类抗疱疹病毒的药物包括阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦和缬更昔洛韦等^[13]。

三、其他应用

核苷类药物主要应用于抗病毒、抗肿瘤治疗领域，除此之外，在神经系统疾病治疗领域也有重要的应用，其代表性药物为胞磷胆碱系列。胞磷胆碱是一种体内天然产生的内源性核苷，是细胞膜磷脂生物合成主要途径的中间产物。神经细胞膜的修复需要大量的胞磷胆碱，补充外源性的胞磷胆碱可促进神经细胞膜磷脂的合成。目前，在我国医院脑保护类用药中，胞磷胆碱钠是临床用量最大的神经激活剂，已被中国药典收载。

参考文献：

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[13].Ji Ning, Zhao Hang, Zeng Xin, Chen Qianming. Research progress on nucleoside drugs against herpes virus[J]. Inter J Stomatol, 2018, 45(3): 351-357.

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