引言

         2026年8月24日，日本厚生劳动省批准葛兰素史克开发的贝普若韦生（bepirovirsen，研发编号GSK3228836，常简称GSK836），商品名为Hibsago，获批用于符合条件的成年乙型肝炎病毒持续感染患者的功能性治愈。这是贝普若韦生在全球获得的首次监管批准，也是慢性乙型肝炎功能性治愈治疗的重要里程碑。[1]

         贝普若韦生的突破并不意味着乙型肝炎病毒已经能够从人体内被彻底清除。它改变的是慢性乙肝长期以来以“持续抑制病毒复制”为主的治疗模式：经过有限疗程治疗后，一部分经过筛选的患者可以停止全部抗病毒治疗，并持续维持乙型肝炎表面抗原消失和病毒DNA受到控制，即达到临床所说的“功能性治愈”。[1,2]

         两项Ⅲ期临床研究显示，在基线乙型肝炎表面抗原不超过3000国际单位/毫升的主要分析人群中，贝普若韦生治疗后的功能性治愈率为19%；在基线表面抗原不超过1000国际单位/毫升的人群中，这一比例提高至26%。[2]

1. 从抑制病毒到功能性治愈，治疗目标发生了什么变化？

         目前慢性乙肝的一线抗病毒药物包括恩替卡韦、替诺福韦等核苷（酸）类似物。这类药物能够强力抑制乙型肝炎病毒复制，使血液中的病毒DNA降至很低水平，并显著降低肝炎活动和疾病进展风险。

         但病毒DNA在服药期间受到抑制，并不代表人体已经能够脱离药物独立控制感染。许多患者需要长期持续治疗，乙型肝炎表面抗原消失的比例仍然较低。

功能性治愈把治疗目标向前推进了一步。在贝普若韦生Ⅲ期研究中，固定疗程结束并停止全部治疗以后，至少持续24周保持：

         ①乙型肝炎表面抗原（HBsAg）消失；

         ②乙型肝炎病毒（HBV）DNA持续低于定量检测下限。[2]

         达到这一状态说明，在没有继续使用抗病毒药物的情况下，感染仍能维持在受控状态。

         功能性治愈并不要求人体内所有乙型肝炎病毒遗传物质完全消失。肝细胞核中仍可能残留病毒的共价闭合环状DNA（cccDNA），部分病毒DNA也可能已经整合进入宿主染色体。它属于持续的病毒学和宿主控制状态，而不是将病毒遗传物质彻底清除的“灭菌性治愈”。[5,6]

2. 为什么乙肝能长期压住病毒，却很难停药？

         乙型肝炎病毒进入肝细胞后，会在细胞核中形成共价闭合环状DNA。它是一种相对稳定的病毒遗传模板，可以持续转录产生病毒RNA。

         乙型肝炎病毒转录产生多种RNA。表面抗原等病毒蛋白由相应的病毒RNA翻译产生；其中，前基因组RNA（pgRNA）具有双重作用：既可作为病毒核心蛋白和聚合酶的翻译模板，也是逆转录合成新病毒DNA的模板。

病毒复制过程可以简化为：

         病毒DNA模板 → 病毒RNA → 病毒蛋白

同时：

         前基因组RNA → 逆转录 → 新的病毒DNA

         恩替卡韦、替诺福韦等核苷（酸）类似物主要抑制后一个过程中的逆转录，因此能够高效阻断新的病毒DNA形成，却不能直接清除共价闭合环状DNA，也不能完全阻止所有病毒RNA和表面抗原产生。

         慢性乙肝还存在另一个重要的抗原来源。部分乙型肝炎病毒DNA能够整合进入宿主肝细胞染色体。整合病毒DNA通常不能独立完成完整的病毒复制周期，但其中部分序列仍可以持续转录并产生乙型肝炎表面抗原。[5,6]

         在接受核苷（酸）类似物治疗的HBV/HIV合并感染者肝组织研究中，随着治疗时间延长，共价闭合环状DNA来源的乙型肝炎表面抗原转录减少，而整合HBV DNA来源转录的相对贡献增加。[5,6]

         这些结果为慢性乙肝治疗中“病毒DNA已经被长期压制，但乙型肝炎表面抗原仍持续存在”提供了重要的机制解释之一。

         持续存在的病毒抗原也与乙型肝炎病毒特异性免疫应答受损密切相关。因此，进一步降低病毒RNA和抗原负荷，成为从长期病毒抑制向功能性治愈推进的重要治疗方向。

3. 贝普若韦生如何作用：把干预点前移到病毒RNA

         贝普若韦生是一种反义寡核苷酸（ASO）药物。

         反义寡核苷酸是一段经过设计的短核酸序列，可以按照碱基互补配对原则识别特定RNA。贝普若韦生所识别的靶序列存在于乙型肝炎病毒的多种信使RNA和前基因组RNA中，因此能够同时影响病毒蛋白产生和病毒复制相关RNA。[3]

其作用过程可以概括为：

贝普若韦生识别乙型肝炎病毒RNA

         → 与目标RNA形成核酸杂交体

         → 招募细胞内源性的核糖核酸酶H（RNase H）

         → 目标病毒RNA被切割和降解

病毒RNA减少后产生两个主要结果：

病毒信使RNA减少

         → 乙型肝炎表面抗原等病毒蛋白减少

以及：

前基因组RNA减少

         → 可供逆转录使用的模板减少

         → 病毒DNA复制受到进一步抑制。[3]

         与主要作用于病毒逆转录阶段的核苷（酸）类似物相比，贝普若韦生把抗病毒干预前移到了病毒RNA层面，因此能够同时影响病毒复制和病毒抗原产生。

         贝普若韦生还具有先天免疫刺激作用。2026年的机制研究显示，给药后可观察到多种炎症细胞因子和免疫相关通路激活，细胞和动物实验表明Toll样受体8（TLR8）至少参与了其中一部分免疫效应。[7]

         这种免疫调节作用与贝普若韦生已确立的病毒RNA降解机制并存，但其对患者最终获得功能性治愈的具体贡献目前仍未完全确定。[7]

         早期Ⅱ期临床研究在患者中观察到了与贝普若韦生作用机制一致的病毒学变化。对于研究开始时未接受核苷（酸）类似物治疗的患者，贝普若韦生治疗4周后呈现剂量相关的乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎病毒DNA下降，其中300毫克组在第29天的下降最为明显。此时患者尚未开始后续核苷（酸）类似物治疗，因此第29天之前的变化能够反映贝普若韦生本身的早期治疗效应。[3]

         如图1所示，300毫克组中部分患者的乙型肝炎表面抗原出现大幅下降；研究开始时已经接受核苷（酸）类似物治疗的300毫克组也观察到部分患者表面抗原明显下降。这些早期结果为贝普若韦生同时影响病毒抗原水平和病毒复制提供了人体临床证据。[3]

图1. 贝普若韦生治疗后血清乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎病毒DNA的变化。

         图a显示血清乙型肝炎表面抗原变化，图b显示血清乙型肝炎病毒DNA变化。左侧三组为研究开始时未接受核苷（酸）类似物治疗的患者，分别接受安慰剂、贝普若韦生150毫克或300毫克；右侧两组为研究开始时已接受稳定核苷（酸）类似物治疗的患者，分别接受安慰剂或贝普若韦生300毫克。蓝线表示乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性患者，灰线表示乙型肝炎e抗原阴性患者；黑色水平虚线表示定量下限，灰色背景表示核苷（酸）类似物治疗阶段。对于研究开始时未接受核苷（酸）类似物治疗的患者，第29天完成病毒学评估后开始核苷（酸）类似物治疗。[3]

         图片来源： Yuen MF, Heo J, Jang JW, et al. Nature Medicine. 2021;27:1725–1734, Figure 1. Licensed under CC BY 4.0.

         随后开展的Ⅱb期B-Clear研究进一步评估了较长疗程后的持续治疗效果。在贝普若韦生300毫克每周一次、连续治疗24周的组中，无论研究开始时患者是否正在接受核苷（酸）类似物治疗，均有约10%的患者达到主要终点。具体而言，正在接受核苷（酸）类似物治疗的患者中为9%（6/68），未接受者中为10%（7/70）；两组结果相近。该终点要求乙型肝炎表面抗原低于检测下限且乙型肝炎病毒DNA低于定量下限的状态在贝普若韦生计划疗程结束后持续24周，并且期间未新启动用于抑制乙型肝炎病毒复制的抗病毒治疗。[4]

4. Ⅲ期研究：19%和26%的功能性治愈率意味着什么？

         贝普若韦生的关键临床证据来自两项设计相同的全球Ⅲ期研究——B-Well 1和B-Well 2试验。两项研究均为随机、双盲、安慰剂对照试验，在全球29个国家开展。[2]

         研究纳入已经接受稳定核苷（酸）类似物治疗、无肝硬化的成年慢性乙肝患者，入组时乙型肝炎表面抗原高于100且不超过3000国际单位/毫升。受试者按照2∶1随机接受贝普若韦生300毫克皮下注射或安慰剂，每周一次，共24周，同时继续原有核苷（酸）类似物治疗。[2]

         24周贝普若韦生或安慰剂治疗结束后，患者继续原有核苷（酸）类似物治疗；符合停药条件的患者在第48周停止核苷（酸）类似物，并在第72周评估是否达到功能性治愈。也就是说，主要评价的是患者停止全部治疗24周后，能否仍维持乙型肝炎表面抗原消失和病毒DNA低于定量检测下限。[2]

         两项研究结果高度一致：B-Well 1试验中，贝普若韦生组20%的患者达到功能性治愈；B-Well 2试验中为19%，两个安慰剂组均为0%。[2]

         19%代表两项研究主要分析人群的总体结果；在治疗前乙型肝炎表面抗原较低、即不超过1000国际单位/毫升的患者中，功能性治愈比例进一步提高到26%。这一结果提示，较低的治疗前表面抗原水平可以富集功能性治愈概率较高的人群，也是患者分层的重要指标之一。[2]

         安慰剂组的0%仅代表这两项Ⅲ期研究在规定患者条件、治疗方案和随访时间内的观察结果。现有核苷（酸）类似物长期治疗仍有少数患者可以出现乙型肝炎表面抗原消失，因此不能将0%理解为传统治疗在所有情况下都无法达到功能性治愈。

安全性

         两项Ⅲ期研究的合并安全性分析显示，在第1–24周治疗期间，贝普若韦生组89%的患者、安慰剂组65%的患者报告至少一种不良事件。贝普若韦生组最常见的不良事件为注射部位红斑（31%）、注射部位疼痛（23%）和一过性丙氨酸氨基转移酶升高（22%）。注射部位反应总体以轻度为主，研究中未报告严重的注射部位反应。[2]

         治疗期间，贝普若韦生组和安慰剂组发生3级或以上不良事件的比例分别为16%和3%；贝普若韦生组最常见的3级不良事件为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，发生率为6%。随访至第72周，两组严重不良事件发生率分别为7%和4%。[2]

         研究中观察到，贝普若韦生治疗开始后出现的一过性丙氨酸氨基转移酶升高与乙型肝炎表面抗原下降相关，提示其中部分变化可能与治疗反应同时发生。但丙氨酸氨基转移酶升高本身仍反映肝细胞损伤或炎症活动，临床上需要结合乙型肝炎表面抗原、病毒DNA、其他肝功能指标及患者临床状态进行判断和监测。[2]

5. 哪些患者目前显示出较高的功能性治愈概率？

         Ⅲ期研究提示，较低的基线乙型肝炎表面抗原水平可以富集更高应答概率的人群。其中，基线表面抗原≤1000国际单位/毫升是目前较明确的应答富集指标，但并不是能够确定预测单个患者是否获得功能性治愈的界值。[2]

日本此次批准的患者条件进一步反映了贝普若韦生目前的临床定位。患者在开始治疗前需要：

         ①已接受至少6个月核苷（酸）类似物治疗；

         ②乙型肝炎表面抗原≤3000国际单位/毫升；

         ③乙型肝炎病毒DNA<90国际单位/毫升。[1]

         贝普若韦生目前主要用于病毒复制已经在核苷（酸）类似物治疗下得到较好控制的患者，进一步向功能性治愈推进。

         关键Ⅲ期研究纳入的是无肝硬化成人患者，因此19%和26%的研究结果也不能直接外推到肝硬化、失代偿期肝病以及其他未被关键研究充分代表的人群。[2]

中国患者亚组

葛兰素史克公布的Ⅲ期研究地区亚组数据显示：

         ①基线表面抗原≤3000国际单位/毫升的中国受试者，功能性治愈率为24%；

         ②基线表面抗原≤1000国际单位/毫升的中国受试者，功能性治愈率为35%。[8]

         这组结果显示中国受试者中存在较高的治疗响应信号，但属于地区亚组分析，不能将35%外推为中国慢性乙肝患者总体的功能性治愈率。不同地区患者的基线特征、病毒基因型、抗原水平和样本量均可能影响亚组结果。

6. 与现有治疗相比，贝普若韦生真正突破在哪里？

         贝普若韦生并不是简单取代恩替卡韦、替诺福韦等核苷（酸）类似物，而是针对慢性乙肝治疗中另一个长期难以解决的环节——病毒RNA和持续存在的病毒抗原。

贝普若韦生取得的突破主要体现在三个方面。

①从病毒DNA复制延伸到病毒RNA和抗原产生

         传统核苷（酸）类似物已经能够非常有效地抑制病毒DNA复制。贝普若韦生进一步直接作用于病毒RNA，使病毒表面抗原和参与复制的前基因组RNA同时下降。[3]

②从长期维持治疗推进到有限疗程后的持续控制

         贝普若韦生治疗24周后，部分符合条件的患者最终能够停止所有抗病毒治疗，并维持至少24周的功能性治愈状态。[2]

         这证明了慢性乙肝治疗可以在部分患者中从“药物持续压制病毒”进一步推进到“停药后由机体维持病毒控制”。

③功能性治愈成为经过Ⅲ期验证并进入监管批准的治疗目标

         长期以来，乙型肝炎表面抗原消失和功能性治愈一直是慢性乙肝研究的重要目标。日本此次批准使这一目标第一次与一种获得监管批准的新机制有限疗程治疗直接联系起来。[1]

与此同时，贝普若韦生仍存在明确边界：

         ①总体功能性治愈率为19%，多数患者尚未达到这一终点；

         ②它不能直接清除全部共价闭合环状DNA和整合病毒DNA；

         ③现有关键Ⅲ期证据主要来自已经接受核苷（酸）类似物治疗且无肝硬化的特定成人患者；

         ④基线表面抗原较低可以富集较高响应人群，但目前仍无法准确预测单个患者是否一定获得功能性治愈。

         后续研究的重要方向之一，是将不同作用机制进行序贯或联合，例如先进一步降低病毒RNA和抗原负荷，再利用免疫调节或其他治疗方式提高持续病毒控制概率。

7. 中国审批走到哪一步？国内什么时候可能使用？

贝普若韦生目前尚未获得中国国家药品监督管理局正式批准，但中国注册已经进入上市审评阶段。

         2021年8月，贝普若韦生被中国国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗药物程序。[9]

         2026年3月，中国国家药品监督管理局正式受理其新药上市申请。[10]

         2026年4月，贝普若韦生进一步被纳入优先审评审批程序。[9]

         2026年5月，葛兰素史克与中国生物制药旗下正大天晴达成独家战略合作。按照双方公开信息，正大天晴未来将负责贝普若韦生在中国内地的进口、分销、医院准入等工作，葛兰素史克继续承担上市许可持有人相关职责。[9]

         2026年5月28日，中国生物制药发布公告称，GSK预计将在2027年上半年收到中国国家药品监督管理局的监管决定。[11]

         这一时间是GSK基于当前审评进度作出的预期，并不是中国国家药品监督管理局已经确定的批准日期。

8. 贝普若韦生反义寡核苷酸结构、乙肝抗病毒治疗与先天免疫研究相关代表化学品

表1. 贝普若韦生及反义寡核苷酸结构与合成相关化学品

表2. 乙肝核苷（酸）类似物、前药及活性母体

表3. 托尔样受体与先天免疫机制研究工具

         注：以上为阿拉丁代表性科研相关产品，具体用途应结合产品规格、批次COA及目标反应或评价体系确定。更多产品规格、级别和COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] GSK. Hibsago (bepirovirsen) approved in Japan as first and only functional cure for chronic hepatitis B. 24 August 2026.

[2] Hou J, Lim SG, Buti M, et al. Phase 3 Results of Bepirovirsen Treatment for Chronic Hepatitis B Virus Infection. New England Journal of Medicine. 2026;394:2395–2406. DOI: 10.1056/NEJMoa2515131.

[3] Yuen MF, Heo J, Jang JW, et al. Safety, tolerability and antiviral activity of the antisense oligonucleotide bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B: a phase 2 randomized controlled trial. Nature Medicine. 2021;27:1725–1734. DOI: 10.1038/s41591-021-01513-4.

[4] Yuen MF, Lim SG, Plesniak R, et al. Efficacy and Safety of Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B Infection. New England Journal of Medicine. 2022;387:1957–1968. DOI: 10.1056/NEJMoa2210027.

[5] Grudda T, Hwang HS, Taddese M, et al. Integrated hepatitis B virus DNA maintains surface antigen production during antiviral treatment. Journal of Clinical Investigation. 2022;132(18):e161818. DOI: 10.1172/JCI161818.

[6] Taddese M, Grudda T, Belluccini G, et al. Transcription of hepatitis B surface antigen shifts from cccDNA to integrated HBV DNA during treatment. Journal of Clinical Investigation. 2025;135(6):e184243. DOI: 10.1172/JCI184243.

[7] Ermler ME, Delahaye JL, Jordan W, et al. Bepirovirsen induces innate immune activation in the liver potentially through TLR8 signaling. JHEP Reports. 2026;8(9):101923. DOI: 10.1016/j.jhepr.2026.101923.

[8] 葛兰素史克. bepirovirsen实现突破性的功能性治愈率，将有潜力重新定义慢性乙型肝炎治疗. 2026年5月28日.

[9] 葛兰素史克. 葛兰素史克与中国生物制药达成独家合作，加速bepirovirsen在中国上市进程. 2026年5月11日.

[10] GSK. Bepirovirsen accepted for regulatory review in China as a potential first-in-class functional cure for chronic hepatitis B. 30 March 2026.

[11] Sino Biopharmaceutical Limited. Voluntary Announcement: Data from Two Phase III Clinical Trials of Bepirovirsen Presented at EASL 2026. 28 May 2026.

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