Forkhead box（FOX）家族是一类以保守Forkhead DNA结合结构域为共同特征的转录因子，广泛参与胚胎发育、组织分化、代谢稳态、细胞增殖、应激响应和免疫调节。不同FOX成员虽然共享相似的DNA识别基础，但其组织表达、上游信号、共调控因子及靶基因网络差异显著，由此形成从染色质开放、细胞命运决定到代谢和免疫稳态的多层次调控体系。FOX功能异常与肿瘤、代谢性疾病、免疫失衡、神经发育异常及多种遗传性疾病密切相关。

        关键词：Forkhead box；FOX蛋白家族；FOXA；FOXO；FOXM1；FOXP3；FOXC；转录调控

1 FOX叉头框蛋白家族的分子基础

1.1 FOX家族的定义与分类

        FOX家族名称来源于果蝇fork head基因。后续发现，大量脊椎动物转录因子均具有与其同源的Forkhead DNA结合结构域，并统一采用Forkhead box（FOX）命名。人类FOX家族包含50个FOX基因，根据Forkhead结构域序列同源性划分为FOXA至FOXS共19个亚家族。FOXA主要参与先锋转录和组织谱系建立；FOXO连接胰岛素、营养状态和细胞应激；FOXM1控制细胞周期和有丝分裂；FOXC、FOXF参与血管、间质及器官发育；FOXP与免疫稳态和神经发育密切相关，FOXG、FOXJ、FOXK、FOXL、FOXN等成员则具有较强的组织或功能特异性。

1.2 Forkhead DNA结合结构域

        Forkhead结构域通常由约100个氨基酸组成，形成包含α螺旋、β折叠和翼状环区的winged-helix结构。识别螺旋主要进入DNA大沟并识别特定顺式调控序列，翼状区域参与稳定蛋白-DNA相互作用。虽然该结构域在FOX成员之间高度保守，但实际靶基因选择还受到邻近DNA序列、染色质可及性、核小体排列、非保守调控区域以及细胞特异性共因子的共同影响。

1.3 FOX蛋白功能分化的基础

（1）调控结构域差异

        Forkhead结构域之外，不同FOX成员具有不同的转录激活区、转录抑制区和蛋白相互作用区域。FOXP蛋白具有支持二聚化和转录复合物形成的结构特征，FOXM1则包含与细胞周期依赖性转录激活密切相关的调控区域。

（2）信号响应差异

        FOXO蛋白含有受AKT及其他激酶调节的磷酸化位点，可随胰岛素、生长因子和细胞应激状态发生功能转换；FOXM1受到CDK、PLK等细胞周期相关激酶调节；FOXA则具有进入部分相对关闭染色质区域的先锋转录能力。

（3）组织表达差异

        FOX成员具有明显的组织和谱系选择性。FOXA1在激素响应上皮转录网络中较为重要，FOXA2与内胚层来源组织密切相关，FOXP3集中于Treg相关免疫程序，FOXG1和FOXP2具有突出的神经发育功能，FOXN1则主要参与胸腺上皮细胞身份建立。

2 FOX蛋白的核心转录调控机制

2.1 DNA识别与转录调节

        FOX蛋白通过Forkhead结构域结合启动子、增强子及其他顺式调控区域，并与共激活因子、共抑制因子和染色质调节复合物形成不同组合。FOX成员既可以促进基因转录，也可以抑制特定基因程序，其作用方向取决于结合位点、共因子组成和细胞状态。同一FOX成员在不同组织中可利用不同的增强子和靶基因集合，使其功能表现出明显的细胞背景依赖性。

2.2 FOXA介导的先锋转录

（1）染色质开放

        FOXA1、FOXA2能够在部分核小体占据、相对关闭的染色质区域形成结合，并提高局部调控区域的可利用性。这种先锋转录能力使FOXA能够在其他谱系转录因子大规模结合前建立初始增强子环境。

（2）谱系建立

        在内胚层、肝脏和胰腺发育过程中，FOXA成员较早进入组织特异性调控网络，为后续HNF等转录因子建立结合条件，参与从胚层形成到成熟器官功能建立的连续过程。

（3）激素受体协同

        在乳腺和前列腺等组织中，FOXA1能够影响雌激素受体（ER）和雄激素受体（AR）可利用的增强子集合。FOXA1状态改变可重新塑造核受体转录网络，使其成为激素依赖性组织和肿瘤的重要谱系调控因子。

2.3 PI3K-AKT-FOXO信号轴

        FOXO1、FOXO3和FOXO4的重要调节方式之一是信号依赖性的核质转位。胰岛素或生长因子激活PI3K-AKT通路后，AKT可磷酸化这些FOXO蛋白，增强其与14-3-3蛋白结合并促进其从细胞核向胞质转移，使核内转录活性下降；当营养供应减少、生长信号降低或细胞进入特定应激状态时，AKT介导的抑制减弱，FOXO核内活性增加。FOXO6的调控方式有所不同，AKT磷酸化可抑制其DNA结合和转录活性，但通常不引起典型的核质转位。

        胰岛素/生长因子→PI3K→AKT→FOXO1/3/4磷酸化→核输出→转录活性下降

2.4 翻译后修饰与FOX活性

（1）磷酸化

        AKT介导的FOXO磷酸化通常限制其核内活性；AMPK可在能量压力下重新调整FOXO介导的代谢和应激程序；FOXM1则受到CDK、PLK等激酶调节，使细胞周期相关转录活性在G2/M阶段增强。

（2）乙酰化与去乙酰化

        CBP/p300介导的乙酰化以及SIRT家族参与的去乙酰化可改变FOXO的DNA结合能力、蛋白相互作用和靶基因选择，使其转录程序与代谢状态和氧化还原环境相匹配。

（3）泛素化与蛋白稳定性

        泛素-蛋白酶体系统控制多种FOX蛋白的稳定性和作用持续时间。FOXM1异常稳定可延长细胞周期相关转录程序，部分FOXO成员在特定信号状态下也可进入泛素化和蛋白降解过程。

2.5 FOX与其他信号网络的交叉

（1）FOXO与营养感知网络

        FOXO接受PI3K-AKT、AMPK、mTOR和SIRT等信号输入，将胰岛素水平、能量状态和细胞压力转换为代谢及应激相关转录程序。

（2）FOXA与核受体网络

        FOXA1通过染色质占位影响ER和AR的结合区域，使激素信号与细胞谱系状态发生耦联。

（3）FOXC与TGF-β相关程序

        FOXC2可参与TGF-β相关间质化和细胞迁移网络，将发育过程中使用的间质转录程序重新应用于组织重塑和部分肿瘤状态。

（4）FOXP与免疫转录网络

        FOXP3可与NFAT、RUNX等调控蛋白共同维持Treg特异性转录程序；FOXP1则参与淋巴细胞和神经细胞的谱系相关转录控制。

3 主要FOX亚家族及代表成员

3.1 FOXA家族：先锋转录与组织谱系建立

（1）FOXA1

        FOXA1能够预先占据部分增强子区域并调节局部染色质状态，在乳腺和前列腺等激素响应组织中与ER、AR转录网络密切相关。FOXA1表达、突变或染色质占位改变可重塑激素响应程序，其生物学效应具有明显的组织和肿瘤谱系依赖性。

（2）FOXA2

        FOXA2参与胚胎轴形成、确定性内胚层建立以及肝脏、胰腺等内胚层来源器官发育。FOXA2的早期染色质占位可为后续组织特异性转录因子建立调控环境，是内胚层形成与成熟器官分化之间的重要连接节点。

（3）FOXA3

        FOXA3主要参与肝脏、脂肪及其他代谢相关组织的分化和功能维持，与肝细胞成熟、脂质代谢和能量稳态相关，使FOXA家族的功能从早期谱系建立延伸至成熟组织代谢调控。

3.2 FOXO家族：代谢、应激与细胞命运调控

（1）FOXO1与代谢稳态

        肝脏FOXO1参与PCK1、G6PC等糖异生相关转录程序。进食后胰岛素升高，AKT活化促进FOXO1磷酸化和核输出，使糖异生相关转录下降；胰岛素抵抗时，该抑制作用减弱，FOXO1相关糖异生程序可持续活跃。FOXO1还参与脂肪细胞分化、免疫细胞迁移及淋巴细胞命运调节。

（2）FOXO3与氧化应激

        FOXO3参与SOD2、CAT等抗氧化相关基因调控，同时影响自噬、DNA损伤响应和细胞周期。适度应激条件下，FOXO3可增强抗氧化及损伤适应；持续或较强应激时，也可通过BIM等相关程序参与细胞周期退出和细胞死亡。

图1 HDAC2/FOXO3a/p21轴调控氧化应激相关细胞凋亡的示意图

（3）FOXO4与细胞衰老

        FOXO4可与p53形成蛋白相互作用并影响衰老细胞生存状态。FOXO4-p53轴将FOX调控从传统DNA结合扩展到蛋白质相互作用层面，也使FOXO4成为细胞衰老和衰老细胞持续存活研究中的重要成员。

（4）FOXO6与神经功能

        FOXO6在脑等组织中具有较明显表达，与神经功能、记忆和代谢调节相关。其组织分布及部分调控特征与FOXO1、FOXO3不同，体现了FOXO亚家族内部进一步的功能分化。

3.3 FOXM1：细胞周期与复制压力调控

（1）细胞周期与有丝分裂

        FOXM1是典型的增殖相关FOX转录因子，在S/G2/M阶段活性较高，可调节CCNB1、PLK1、AURKB以及多种着丝粒、纺锤体和染色体分离相关基因，支持G2/M转换、有丝分裂及胞质分裂。

（2）复制压力与DNA损伤响应

        FOXM1还参与部分DNA损伤响应和基因组稳定性相关程序。FOXM1持续增强可使快速增殖细胞保持较强的细胞周期推进和复制压力适应能力，在多种肿瘤中与高增殖、染色体不稳定及部分治疗耐受相关。

3.4 FOXC家族：血管发育与间质状态

（1）FOXC1

        FOXC1参与眼前节、骨骼、血管等组织发育，并调节细胞迁移和组织形态形成。部分肿瘤中FOXC1异常增强还与细胞谱系可塑性、侵袭和转移相关。

（2）FOXC2

        FOXC2在血管和淋巴系统发育中具有重要作用，也可进入TGF-β相关上皮-间质转化（EMT）网络，改变细胞黏附、细胞骨架和迁移相关程序。FOXC2持续增强与部分肿瘤的间质样状态和转移能力密切相关。

3.5 FOXP家族：免疫稳态与神经发育

（1）FOXP3

        FOXP3是调节性T细胞（Treg）身份及免疫抑制功能的重要转录因子，可与NFAT、RUNX等调控蛋白共同建立Treg特异性转录网络，并影响CTLA-4、IL2RA等免疫调节分子。FOXP3功能缺陷可破坏外周免疫耐受，而肿瘤微环境中的Treg相关FOXP3程序增强则可能抑制抗肿瘤效应免疫。

（2）FOXP1

        FOXP1参与B细胞、T细胞分化，同时影响神经系统发育和神经元功能。其靶基因具有较强的组织依赖性，是FOXP家族维持不同细胞谱系状态的重要成员。

（3）FOXP2

        FOXP2参与神经系统发育、运动学习和语言相关神经回路形成。特定FOXP2遗传变异与语言及言语运动障碍相关，使其成为FOX家族中具有代表性的神经发育调控因子。

3.6 其他具有代表性的FOX成员

（1）FOXF1与FOXF2

        FOXF家族主要参与间质、血管及器官发育。FOXF1对肺间质和肺血管形成尤为重要，其异常可造成严重肺发育表型。

（2）FOXG1

        FOXG1是前脑发育的重要转录调控因子，参与神经祖细胞增殖、神经元分化和前脑结构形成。FOXG1功能异常与严重神经发育异常密切相关。

（3）FOXJ1

        FOXJ1是运动纤毛发生的关键转录因子，控制多种纤毛结构和运动装置相关基因，在呼吸道纤毛上皮、脑室室管膜等组织中发挥重要作用。

（4）FOXK1与FOXK2

        FOXK家族参与细胞代谢、增殖和分化调控，可连接葡萄糖代谢、线粒体功能及细胞状态变化。其异常调节在代谢重编程和肿瘤研究中受到关注。

（5）FOXL2与FOXN1

        FOXL2维持卵巢颗粒细胞身份和卵巢功能，是性腺发育的重要转录因子；FOXN1则控制胸腺上皮细胞分化和胸腺微环境建立，对T细胞正常发育具有关键作用。

4 FOX家族参与的核心生物学过程

4.1 胚胎发育与细胞命运

（1）谱系建立

        FOXA通过先锋转录建立部分谱系特异性染色质环境，FOXC和FOXF参与血管、间质及器官形态发生，FOXG1调节前脑发育，FOXN1和FOXJ1分别控制胸腺上皮及运动纤毛细胞程序。

（2）细胞身份维持

        FOX蛋白的作用并不局限于胚胎发育。FOXL2持续维持卵巢颗粒细胞身份，FOXP成员参与免疫和神经细胞谱系稳定，FOXA成员则参与肝脏等成熟组织特异性转录程序。

4.2 代谢与营养感知

（1）营养信号响应

        FOXO家族直接连接胰岛素、生长因子和细胞能量状态。营养充足时PI3K-AKT限制FOXO活性；能量压力增加时，FOXO与AMPK、SIRT等网络共同调节糖代谢、脂质利用、自噬和抗氧化程序。

（2）代谢组织功能

        FOXA2、FOXA3参与肝脏、胰腺等代谢器官的形成及成熟功能，FOXK家族也可参与代谢转录和细胞能量利用。FOX家族对代谢的控制同时覆盖短期营养响应和长期组织稳态。

4.3 细胞增殖与应激适应

（1）增殖程序

        FOXM1推动有丝分裂和细胞周期相关基因表达，是快速增殖细胞的重要转录节点。部分FOX成员还通过影响细胞谱系和代谢状态间接改变增殖能力。

（2）应激程序

        FOXO1、FOXO3等根据氧化压力和营养状态调节抗氧化、自噬、细胞周期停滞及死亡相关程序。FOXO4-p53相互作用进一步连接FOX家族与衰老细胞持续生存。

4.4 免疫稳态与免疫耐受

        FOXP3维持Treg相关免疫耐受程序，FOXP1、FOXO1等也参与淋巴细胞分化、迁移和功能状态。FOX调控异常可表现为免疫耐受不足和慢性炎症，也可在肿瘤等环境中形成较强的局部免疫抑制。

5 FOX家族与疾病机制

5.1 肿瘤发生与进展

（1）FOXM1与持续增殖

        FOXM1异常活化可增强细胞周期、有丝分裂和部分DNA损伤响应程序，使肿瘤细胞在较高复制压力下持续增殖。FOXM1高活性与多种肿瘤的快速生长、基因组不稳定和部分治疗耐受相关。

（2）PI3K-AKT-FOXO轴失衡

        PI3K-AKT持续激活可限制FOXO核内功能，削弱部分细胞周期限制和促死亡程序。治疗或代谢压力下，FOXO又可能通过抗氧化、自噬及代谢适应支持部分肿瘤细胞存活，其功能具有明显的肿瘤类型和阶段依赖性。

（3）FOXA1与激素依赖性肿瘤

        FOXA1能够改变ER和AR可利用的染色质区域，其表达、突变或占位变化可重新塑造乳腺癌和前列腺癌中的激素受体转录网络，影响肿瘤谱系状态及激素响应。

（4）FOXC与侵袭转移

        FOXC1、FOXC2参与间质化、细胞迁移和组织重塑程序。肿瘤细胞可重新利用这些发育性转录网络，增强细胞可塑性、侵袭及转移能力。

5.2 代谢与年龄相关疾病

（1）代谢异常

        FOXO1是胰岛素信号和肝糖异生的重要转录节点。胰岛素抵抗使AKT对FOXO1的抑制减弱，可使肝脏糖异生持续活跃；FOXO家族还参与脂肪组织、胰岛β细胞和骨骼肌代谢，共同影响全身葡萄糖和脂质稳态。

（2）细胞衰老与年龄相关改变

        FOXO3参与抗氧化、自噬和DNA损伤响应，FOXO4-p53轴则与部分衰老细胞的持续生存相关。FOX网络异常可影响细胞损伤积累、代谢适应、细胞周期停滞和组织稳态。

5.3 免疫与炎症相关疾病

        FOXP3功能异常可破坏Treg建立和外周免疫耐受，使自身反应性免疫应答缺乏有效限制；FOXO1、FOXP1等也参与淋巴细胞发育和功能状态。相反，肿瘤环境中的Treg积累和FOXP3相关免疫抑制程序增强，可限制效应T细胞介导的抗肿瘤反应。

5.4 神经系统与遗传性发育疾病

（1）神经系统异常

        FOXG1、FOXP1和FOXP2参与神经发育及神经回路建立，FOXO3、FOXO6则更多涉及成熟神经细胞的代谢和应激调节。不同FOX成员异常可分别影响早期神经发生、神经元分化和成熟神经组织稳态。

（2）器官发育异常

        FOXC1异常可影响眼前节等组织形成；FOXF1异常与严重肺及肺血管发育缺陷相关；FOXN1缺陷可损害胸腺上皮及免疫系统发育；FOXL2异常影响卵巢及颗粒细胞功能；FOXE1则与甲状腺及颅面发育异常密切相关。

6 FOX家族相关产品

6.1 FOXO家族调控与检测相关产品

6.2 FOXA、FOXC及其他FOX成员相关产品

6.3 FOXM1相关产品

6.4 FOXP家族相关产品

        FOX家族以保守Forkhead DNA结合结构域为共同基础，通过先锋转录、信号依赖性核质转位、翻译后修饰和转录复合物协同形成高度多样的调控网络。不同FOX亚家族分别连接发育、代谢、增殖、应激和免疫过程，其功能异常可进一步参与肿瘤、代谢疾病、免疫失衡、神经异常及遗传性发育疾病。

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[1] PI3K-Akt-mTORC信号通路

[2] 氧化应激相关研究进展汇总