G 蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptors，GPCRs）是一大类具有七次跨膜结构的细胞表面受体，是目前已知数量最多的膜受体家族之一。在人类基因组中，GPCR编码基因约占全部蛋白编码基因的4%左右；已上市药物中，大约有三分之一以上直接以GPCR为靶点。因此，理解GPCR的基本概念，对于学习生命科学、从事药物研发以及选用相关试剂都有非常重要的意义。

一、什么是 GPCR？——一个“七次跨膜”的超级受体家族

1.1 基本概念

         G 蛋白偶联受体是指一类能跨越细胞膜7次的内在膜蛋白受体，它们在细胞外识别各种信号分子，在细胞内通过激活G蛋白（鸟苷酸结合蛋白）来启动信号转导。

典型 GPCR 具备以下特点：

(1) 只在真核生物中发现（经典意义上的 GPCR 家族目前尚未在细菌中发现同源G蛋白耦联系统）；

(2) 主要位于细胞膜上，是细胞感知外界环境变化的重要“传感器”；

(3) 与多种生理过程密切相关：视觉、嗅觉、味觉、心血管调节、代谢稳态、免疫反应等。

1.2 多样的配体

GPCR 的配体种类极其丰富，包括：

(1) 小分子：气味分子、神经递质（多巴胺、血清素等）、激素（肾上腺素、去甲肾上腺素等）、脂质介质等；

(2) 多肽和蛋白质：多肽激素、趋化因子等；

(3) 特殊刺激：例如视紫红质家族可以被光激活。

注意：

(1) “配体”是与 GPCR 结合的化学或物理信号；

(2) 这些配体可以是糖类、脂质、多肽甚至蛋白质等配体本身，而不是“受体”。

二、结构特点与分类：7 次跨膜 + 多种家族

2.1 结构概览

典型GPCR都是七次跨膜 α 螺旋的内在膜蛋白。若从N端到C端看，它们具有：

(1) 膜外 N 端（N-terminus）

(2) 七个跨膜 α 螺旋结构域（TM1–TM7）

(3) 三个胞外环（ECL1–3）与三个胞内环（ICL1–3）

(4) 胞内 C 端（C-terminus）

其中：

         (a) 第三胞内环（ICL3）和C末端尾部通常是与G蛋白以及其他调控蛋白（如 β-arrestin）相互作用的关键区域；

         (b) 胞外N端和胞外环常含有糖基化位点和保守的半胱氨酸残基，通过二硫键帮助稳定受体结构；

         (c) 有些蛋白（如 Channelrhodopsin）也拥有七次跨膜结构，但还形成离子通道，并不属于典型GPCR；

         (d) 脂联素受体（ADIPOR1/2）虽然也有七个跨膜域，但跨膜方向与GPCR相反（N 端在胞内、C 端在胞外），且不与G蛋白耦联，因此通常不归入GPCR家族。

2.2 分类系统

2.2.1 传统 A–F 类

根据序列和功能差异，GPCR传统上被划分为A–F六类：

(1) A 类（Rhodopsin-like，视紫红质样受体）

         (a) 数量最多，占全部GPCR的绝大多数

         (b) 包括：视紫红质、多巴胺受体、血清素受体、肾上腺素能受体等

(2) B 类（Secretin family，分泌素家族）

         (a) 包括多种多肽激素受体，如胰高血糖素受体等

(3) C 类（Metabotropic glutamate receptors，代谢型谷氨酸受体类）

         (a) 包括代谢型谷氨酸受体、GABA_B 受体、钙敏感受体以及部分味觉/化学感受受体等

(4) D 类、E 类

         (a) 主要存在于真菌或变形虫中（如真菌交配信息素受体等）

(5) F 类（Frizzled/Smoothened 家族）

         (a) 参与 Wnt 和 Hedgehog 等发育信号通路

其中 A 类包含了约80%以上的GPCR，是研究和药物开发中最常接触的类型。

2.2.2 GRAFS 分类系统

后来又提出了基于基因组和序列分析的 GRAFS 分类：

(1) Glutamate（谷氨酸型）

(2) Rhodopsin（视紫红质型）

(3) Adhesion（黏附型）

(4) Frizzled/Taste2

(5) Secretin（分泌素型）

它本质上与传统A–F类对应，只是换了一种更易记的命名方式，在基因组和生物信息学分析中应用较多。

三、GPCR 如何被激活？——G 蛋白与四大信号通路

3.1 从配体结合到G蛋白激活

GPCR 通过与三聚体G蛋白（由 Gα、Gβ、Gγ 三个亚基组成）耦联来传递信号。

静息状态下：

Gα 与 GDP（鸟苷二磷酸）结合，与Gβγ形成三聚体，在膜内侧靠近受体。

当配体结合GPCR后：

1. 受体发生构象变化，暴露出与G蛋白结合的关键界面；

2. 受体作为鸟苷酸交换因子（GEF），促进Gα将GDP换成 GTP；

3. 结合GTP的Gα与Gβγ分离，分别去激活各自的下游效应器；

4. Gα具有内在的GTP酶活性，水解GTP → GDP，重新与Gβγ结合，回到静息状态。

3.2 四大 Gα 家族及其典型通路

根据 Gα 亚基序列和功能的不同，大致分为四个家族：

3.2.1 Gαs 与 Gαi/o：cAMP / PKA 通路

(1) 目标酶：腺苷酸环化酶（Adenylate Cyclase，AC）

(2) 功能：

         (a) Gαs：激活 AC，促进 ATP → cAMP

         (b) Gαi/o：抑制 AC，降低 cAMP 产生

(3) 下游效应：

         (a) cAMP 作为第二信使，激活 蛋白激酶 A（PKA） 及部分离子通道；

         (b) PKA 进一步磷酸化多种靶蛋白，调控代谢、转录和膜电活动等。

因此：

(i) 耦联 Gαs 的 GPCR（如 β 肾上腺素受体）通常升高 cAMP；

(ii) 耦联 Gαi 的 GPCR（如某些多巴胺受体）通常降低 cAMP。

3.2.2 Gαq/11：PIP2 / PLCβ / IP3 / DAG / PKC 通路

(1) 目标酶：磷脂酰肌醇特异性磷脂酶 C-β（PLCβ）

(2) 反应：

(a) PLCβ 将膜中的 PIP2（磷脂酰肌醇4,5-二磷酸）裂解为：

         (i) IP3（肌醇 1,4,5-三磷酸）

         (ii) DAG（二酰甘油）

(3) 下游效应：

         (b) IP₃ 结合内质网上的 IP₃ 受体，引起内质网腔内Ca²⁺向细胞质大量释放，提升胞质游离 Ca²⁺ 浓度；；

         (c) DAG 留在膜上，配合 Ca²⁺ 激活 蛋白激酶 C（PKC）；

         (d) PKC 进一步调控多种底物蛋白。

这条通路在平滑肌收缩、分泌活动和许多代谢调节中非常重要。

3.2.3 Gα12/13：Rho / 细胞骨架通路

(1) Gα12/13 通过激活特定的RhoGEF，促进 Rho GTP酶 从 GDP 结合态转为 GTP 结合态；

(2) 活化的 Rho 调控细胞骨架重构、细胞迁移、细胞形态改变等过程；

(3) 这条通路在肿瘤转移、血管生成等研究中非常活跃。

说明：细胞内 Ca²⁺、钙调素等也会与这些通路交叉调控，但经典、直接的 Rho 激活主线仍是 Gα12/13 → RhoGEF → Rho。

3.2.4 Gβγ：离子通道与部分 AC 通路

虽然我们常按 Gα 分类，但 Gβγ 本身也具有重要信号功能，尤其在 Gαi/o 耦联的受体中：

(1) 直接调节多种离子通道：

         (a) G 蛋白调节的内向整流 K⁺ 通道（GIRKs）

         (b) 部分电压门控 Ca²⁺ 通道（P/Q 型、N 型等）

(2) 调节某些腺苷酸环化酶亚型等。

因此，当一个 GPCR 被激活时，并不是只有“Gα 一条通路”，而是Gα + Gβγ共同构成一个信号网络。

3.3 偏向性耦联与“功能选择性”

很多 GPCR 可以同时耦联多种 Gα 亚型，但会对其中某一种显示“偏好”，这与：

(1) 受体本身的结构、

(2) 结合的配体类型（不同配体可能偏向激活不同构象）、

(3) 受体的磷酸化修饰状态等密切相关。

这类现象被称为功能选择性（functional selectivity）或偏向性激动（biased agonism），是当前GPCR药物设计中的一个热点概念：希望通过设计配体只激活有益通路、减少不良通路，从而降低副作用。

四、GPCR 参与哪些生理功能？——从感觉到稳态

GPCR几乎参与所有重要生理过程，下面选几类典型例子。

4.1 感觉系统

(1) 视觉：

视紫红质及相关类视紫红质受体在视网膜中将光刺激转化为化学信号，是视觉的核心分子。光照引起视黄醛从 11-顺式变为全反式，引发 opsin 构象变化，激活 G 蛋白并启动下游级联反应。

(2) 嗅觉：

嗅上皮和犁鼻器中的嗅觉受体（大量 GPCR）可以识别各种挥发性气味分子和信息素，让机体对环境气味变化做出反应。

(3) 味觉（部分）：

一些甜味、苦味、鲜味受体属于GPCR，通过 G 蛋白信号通路将化学刺激转化为神经信号。

4.2 中枢神经系统：行为与情绪

脑内许多关键神经递质的受体都是GPCR，例如：

(1) 多巴胺受体

(2) 血清素（5-HT）受体中的大部分亚型

(3) 代谢型谷氨酸受体（mGluRs）

(4) GABA_B 受体等

它们参与调控：

(1) 情绪和心境（抑郁、焦虑等）

(2) 奖赏与成瘾行为

(3) 认知与学习记忆

(4) 运动控制（帕金森病相关通路）

因此，许多抗抑郁药、抗精神病药以及抗帕金森病药物都以这些GPCR为靶点。

4.3 自主神经系统：心血管与内脏功能

交感和副交感神经递质中，去甲肾上腺素主要作用于α/β肾上腺素能受体（均为 GPCR）；乙酰胆碱则既作用于 M 型胆碱受体（GPCR），也作用于 N 型胆碱受体（配体门控离子通道）。在心脏、平滑肌等自主神经效应器上，起主导作用的往往是这些GPCR：

(1) 心率、心肌收缩力

(2) 血管收缩与舒张 → 血压调节

(3) 支气管舒缩

(4) 胃肠蠕动、分泌等

常见药物如β受体阻滞剂（治疗高血压、心衰）、某些哮喘药等，都直接作用于这些GPCR。

4.4 内分泌与稳态：水平衡、代谢等

许多调节水盐平衡、血糖、能量代谢的激素受体是GPCR，例如：

(1) 血管加压素 V2 受体（调节肾小管水重吸收）

(2) 多种肽类激素受体（如 GLP-1 受体等）

通过对这些受体的调节，机体维持内环境稳态。

4.5 免疫与炎症反应

         免疫系统中大量趋化因子受体（如CCR、CXCR 家族）是GPCR，它们指导免疫细胞的迁移与归巢。此外，组胺受体（如 H1、H2 等）也属于GPCR，在过敏反应和炎症中起重要作用。

         需要注意的是，许多经典白介素受体属于细胞因子受体家族，而不是GPCR，只有部分命名上与“IL 受体”相混淆的趋化因子受体才是GPCR。例如早期文献中的“IL-8 受体”现在通常记作 CXCR1/2，这类趋化因子受体才属于 GPCR；而大多数以 “IL-xR” 命名的白介素受体并非 GPCR。

五、结构生物学与诺贝尔奖故事（扩展阅读）

5.1 从视紫红质到 β₂ 肾上腺素受体

         早期GPCR结构研究主要基于与细菌视紫红质的类比。

         2000 年左右，研究者解析了哺乳动物牛视紫红质的高分辨率晶体结构，这是第一个真正的GPCR结构。

         2007 年，人源 β₂ 肾上腺素能受体 的晶体结构被解析，这是第一个非视紫红质的哺乳动物GPCR结构。由于受体跨膜 7 次、同时需要在膜环境下保持构象稳定，这一工作在当时极具挑战性，研究人员使用了T4溶菌酶融合、抗体片段稳定等策略才成功获得结构。

         随后，β₂ 受体与 G 蛋白形成的激活复合物结构也被解析，为理解GPCR激活时内部结构的变化提供了直观图像。例如：

(1) 第五、第六跨膜螺旋向外移动，形成Gα结合口袋；

(2) 受体构象变化如何促进GDP/GTP交换等。

5.2 2012 年诺贝尔化学奖

由于在GPCR发现、功能鉴定和结构解析方面的杰出贡献：

         罗伯特·莱夫科维茨（Robert J. Lefkowitz）

         布莱恩·克比尔卡（Brian K. Kobilka）

共同获得了2012 年诺贝尔化学奖。Kobilka 团队对人源 GPCR 的结构研究（尤其是 β₂ 受体以及其与 G 蛋白的复合物结构）被认为是 GPCR 领域真正具有里程碑意义的工作。

六、小结：为什么GPCR值得你真正“学懂”？

对于学生、研究者或相关试剂/药物的客户来说，理解GPCR至少有三点实际收益：

1. 搭建完整的信号转导框架

         GPCR-G 蛋白-第二信使（cAMP、IP3/DAG 等）-蛋白激酶/离子通道，是细胞信号传导中最经典的一条主线之一。

2. 理解常见药物的作用机制

         高血压药、抗抑郁药、抗组胺药、哮喘药等大量临床常用药都是GPCR配体（激动剂或拮抗剂）。理解GPCR，有助于真正“看懂”药理学与药物说明书，而不是只背名字。

3. 为实验设计和试剂选型提供理论支持

         (a) 做信号通路、细胞反应实验时，需要知道哪个受体、哪类Gα、哪条通路；

         (b) 选择抗体、配体、激动剂/拮抗剂等试剂时，理解受体的耦联类型和下游效应，可以帮助更好地解释实验结果，也能避免误用。

七．与GPCR结构与信号通路研究相关的典型化学品一览

八．参考文献

[1] Pierce KL, Premont RT, Lefkowitz RJ. Seven-transmembrane receptors. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002;3(9):639–650. doi:10.1038/nrm908.

[2] Rosenbaum DM, Rasmussen SGF, Kobilka BK. The structure and function of G-protein-coupled receptors. Nature. 2009;459(7245):356–363. doi:10.1038/nature08144.

[3] Lefkowitz RJ. Seven transmembrane receptors: A brief personal retrospective. Biochim Biophys Acta. 2007;1768(4):748–755.

[4] Fredriksson R, Lagerström MC, Lundin LG, Schiöth HB. The G-protein-coupled receptors in the human genome form five main families. Mol Pharmacol. 2003;63(6):1256–1272.

[5] Palczewski K, et al. Crystal structure of rhodopsin: A G protein-coupled receptor. Science. 2000;289(5480):739–745.

[6] Cherezov V, Rosenbaum DM, Hanson MA, et al. High-resolution crystal structure of an engineered human β2-adrenergic G protein-coupled receptor. Science. 2007;318(5854):1258–1265.

[7] Rasmussen SGF, DeVree BT, Zou Y, et al. Crystal structure of the β2 adrenergic receptor–Gs protein complex. Nature. 2011;477(7366):549–555.

[8] Lefkowitz RJ. A Brief History of G Protein-Coupled Receptors. Nobel Lecture, 8 December 2012. NobelPrize.org.

[9] The Royal Swedish Academy of Sciences. Studies of G-protein–coupled receptors. Scientific Background on the Nobel Prize in Chemistry 2012.

[10] 张巍巍. 他们破解了G蛋白偶联受体之谜——记2012年诺贝尔化学奖获得者. 科技日报. 2012-10-11.

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