脑—肠轴通过自主神经、肠内分泌激素、菌群代谢物、胆汁酸和免疫信号连接中枢神经系统、肠道及外周代谢器官。天然产物可作用于神经受体、肠道菌群、肠屏障和生物钟，调节食欲、营养吸收、血糖控制、脂质分配及能量消耗。

        关键词：天然产物；脑—肠轴；迷走神经；肠内分泌；肠道菌群；胆汁酸；代谢稳态；GABRA1

1 脑—肠轴是代谢调控的双向通信网络

1.1 中枢神经系统整合代谢信息

        下丘脑弓状核、脑干孤束核和迷走神经背核是脑—肠代谢调控的重要中枢。弓状核内POMC/CART神经元主要传递饱腹和能量消耗信号，NPY/AgRP神经元促进摄食并降低能量消耗；孤束核接收来自胃肠道的迷走传入信号，迷走神经背核负责向胃肠道输出副交感调节指令。

1.2 迷走神经连接肠道与脑

        迷走神经传入纤维可感知肠腔营养物质、胃肠扩张、肠内分泌激素和炎症介质，并将信息传递至脑干；迷走传出纤维则调节胃排空、肠道运动、消化液分泌、上皮结构和营养吸收。该通路既参与摄食行为控制，也可直接改变肠道对脂肪等营养物质的处理能力。

1.3 肠内分泌细胞传递营养状态

（1）GLP-1和PYY

        肠腔内的葡萄糖、脂肪酸、氨基酸、胆汁酸和菌群代谢物可激活肠内分泌细胞，诱导胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和肽YY（peptide YY，PYY）释放。GLP-1可促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌、延缓胃排空并抑制摄食，PYY主要通过Y受体系统增强饱腹信号。

（2）CCK和胃饥饿素

        胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）可促进胆囊收缩和胰酶分泌，并通过迷走传入神经向脑干传递脂肪和蛋白质摄入信息。胃饥饿素主要由胃肠道内分泌细胞产生，可激活下丘脑NPY/AgRP神经元并促进摄食，其水平受到营养状态、胃排空和昼夜节律调节。

1.4 菌群代谢物参与远距离信号传递

（1）短链脂肪酸

        肠道菌群发酵膳食纤维后可产生乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸。短链脂肪酸通过FFAR2、FFAR3及组蛋白去乙酰化酶相关过程调节GLP-1和PYY释放，并影响肝脏糖异生、脂肪组织代谢、肠屏障及免疫细胞功能。

（2）胆汁酸

        初级胆汁酸经肠道菌群脱结合和结构修饰后形成次级胆汁酸，并通过法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体1（GPBAR1/TGR5）发挥信号作用。肠道FXR–FGF19轴参与胆汁酸合成和肝糖脂代谢，TGR5–cAMP信号与GLP-1释放、胰岛素分泌和能量消耗有关。

（3）色氨酸代谢物

        菌群可将色氨酸转化为吲哚、吲哚-3-乙酸和吲哚-3-丙酸等代谢物。这些分子可调节芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）、孕烷X受体（pregnane X receptor，PXR）及黏膜免疫信号，参与维持肠上皮完整性和局部免疫稳态。

1.5 肠屏障限制代谢炎症

        黏液层、肠上皮细胞和紧密连接蛋白共同构成肠屏障。营养过剩、胆汁酸组成异常和菌群失衡可降低ZO-1、Occludin及Claudin等紧密连接蛋白的稳定性，使脂多糖等微生物成分进入循环并激活TLR4、NF-κB和NLRP3炎症小体。持续的低度炎症还可干扰下丘脑瘦素和胰岛素信号。

1.6 生物钟协调脑—肠代谢节律

        中枢生物钟根据光照周期同步摄食、激素分泌和能量消耗，肠道及肝脏的外周生物钟则受到进食时间、胆汁酸和菌群代谢物调节。昼夜节律紊乱可改变肠道菌群振荡、肠屏障通透性、肝糖输出和脂质合成，增加肥胖及胰岛素抵抗风险。

表1 脑—肠轴的主要代谢信号

2 天然产物直接调节脑—肠神经环路

2.1 葛根素与GABRA1–迷走神经通路

（1）GABRA1是葛根素的直接作用靶点

        葛根素可结合由α1、β3和γ2L亚基组成的GABA_A受体变构位点，其中α1亚基由GABRA1编码。该作用增强迷走神经背核相关神经元的抑制性GABA信号，为天然产物直接调节脑—肠神经环路提供了受体及结构层面的依据。

（2）迷走神经背核控制空肠脂肪吸收

        迷走神经背核内投射至空肠的神经元可调节肠上皮微绒毛结构。抑制该神经环路可使空肠微绒毛缩短、肠道脂质吸收下降和粪便脂质排泄增加，激活该环路则增强肠道脂质吸收。

（3）葛根素主要影响脂肪吸收过程

        葛根素可模拟迷走神经背核—迷走神经通路受抑制后的代谢表型，其体重调节作用与肠道脂肪吸收减少密切相关。Gabra1条件性缺失可显著削弱葛根素引起的粪便脂质增加，说明该机制不同于单纯依赖摄食减少的减重模式。

2.2 和厚朴酚与GABA能神经信号

        和厚朴酚可调节部分GABA_A受体亚型，影响中枢抑制性神经传递。GABA能神经网络参与应激、睡眠、摄食和自主神经输出，和厚朴酚可用于研究情绪状态、摄食行为与胃肠功能之间的联系，其受体亚型选择性、脑内有效暴露和镇静作用需要分别评价。

2.3 荷叶碱与中枢—外周协同调节

        荷叶碱可作用于5-HT₂和多巴胺受体相关神经信号，同时影响HBXIP、TFEB及自噬—溶酶体代谢。其体重和脂质调节效应可能涉及摄食行为、脂滴降解及外周能量利用，研究中需要区分中枢神经效应与肝脏、脂肪组织的直接作用。

2.4 雷公藤红素与下丘脑瘦素敏感性

        雷公藤红素可改善肥胖状态下的瘦素反应，并调节内质网应激、炎症和线粒体稳态。瘦素信号恢复可抑制摄食并提高能量消耗，但雷公藤红素还具有CAP1、Nur77和GRP78等作用靶点，其代谢表型可能来源于中枢与外周多种机制的共同参与。

3 天然产物调节肠内分泌与胆汁酸信号

3.1 小檗碱重塑菌群—胆汁酸网络

（1）肠腔局部作用

        口服小檗碱的系统生物利用度较低，但其肠腔暴露相对充分，可直接影响肠道细菌、胆汁酸组成及肠上皮代谢。小檗碱还可改变胆汁酸合成和排泄，使肠道成为其调节全身糖脂代谢的重要起始部位。

（2）菌群功能重构

        小檗碱引起的变化不一定表现为菌群多样性显著升高或降低，也可体现为细菌碳水化合物代谢、氨基酸代谢、细胞壁稳态和离子转运等功能发生重构。相关作用应结合胆汁酸谱、菌群转录功能、GLP-1和外周代谢指标进行分析。

3.2 齐墩果酸与TGR5信号

        齐墩果酸可激活胆汁酸膜受体TGR5并启动Gαs–cAMP–Ca²⁺信号。在肠内分泌细胞中，TGR5活化与GLP-1释放有关；在胰岛β细胞中，该通路可促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌。齐墩果酸可用于研究胆汁酸感知、肠促胰素和血糖调节之间的联系。

3.3 多酚类天然产物与肠促胰素

（1）肠内分泌响应

        表没食子儿茶素没食子酸酯、白藜芦醇、槲皮素、柚皮苷和黄芩苷等天然产物可影响肠道营养感知、胆汁酸组成和菌群代谢，并调节GLP-1、PYY及胰岛素反应。

（2）作用机制边界

        天然产物引起的肠促胰素变化可能包含肠上皮直接作用、菌群代谢物介导、胆汁酸受体调节和胃排空改变。GLP-1水平升高只能表明肠内分泌系统发生响应，不能单独证明某一种受体是天然产物的直接靶点。

3.4 肠道信号向中枢饱腹环路汇聚

        GLP-1、PYY和CCK既可进入循环，也可激活局部迷走传入神经。相关信号在孤束核完成初步整合后，与下丘脑POMC/CART及NPY/AgRP神经网络共同调节摄食。天然产物对食欲的作用还需排除胃排空显著延迟、恶心、味觉厌恶和活动水平下降等非特异性因素。

4 天然产物重塑菌群—代谢物网络

4.1 天然产物与肠道菌群存在双向转化

（1）菌群参与天然产物代谢

        许多苷类、多酚类和皂苷类天然产物在小肠吸收有限，可进入结肠并接受菌群的脱糖基、脱甲基、还原和开环反应。生成的代谢物可能具有更高的吸收率或不同的靶点活性，个体间菌群组成差异也会影响天然产物的代谢暴露和生物活性。

（2）代表性菌群代谢过程

        人参皂苷Rb1可经菌群逐级脱糖基形成稀有人参皂苷及Compound K等代谢物；芦丁可被转化为槲皮素及小分子酚酸；柚皮苷可形成柚皮素。此类天然产物应分别检测原型化合物、菌群代谢物和宿主结合代谢物。

4.2 短链脂肪酸连接菌群与神经内分泌

（1）代谢信号作用

        天然产物可通过改变菌群底物利用和代谢功能，间接影响乙酸、丙酸和丁酸生成。短链脂肪酸可促进肠内分泌细胞释放GLP-1和PYY，并调节迷走神经、肝脏糖代谢、脂肪组织功能及免疫细胞分化。

（2）菌群变化的判读

        菌群丰度变化与短链脂肪酸水平并非简单对应关系。某类细菌丰度升高不能直接证明短链脂肪酸生成增加，仍需结合宏基因组、靶向代谢组和受体依赖性结果确认效应介质。

4.3 胆汁酸是宿主与菌群的共同代谢产物

（1）胆汁酸结构修饰

        肝脏合成的初级胆汁酸进入肠道后，可被菌群脱结合、氧化还原及7α-脱羟基化，形成不同的次级胆汁酸。天然产物改变胆汁酸合成、肠肝循环或菌群酶活后，可重新设定FXR和TGR5信号强度。

（2）胆汁酸功能判定

        胆汁酸兼具脂质乳化和信号分子功能。胆汁酸总量增加、粪便胆汁酸排出增多和特定胆汁酸受体活化属于不同机制，需要通过胆汁酸分型、受体活性及组织特异性下游指标加以区分。

4.4 色氨酸代谢影响肠屏障和中枢状态

（1）肠道屏障调节

        菌群来源的吲哚类代谢物可调节AhR、PXR和黏膜免疫信号，参与维持黏液分泌、紧密连接蛋白和肠上皮更新。多酚类天然产物引起的菌群变化可能改变色氨酸代谢流向及吲哚类代谢物水平。

（2）中枢作用判定

        肠道色氨酸代谢还可能影响循环色氨酸供给、犬尿氨酸代谢和血清素相关过程。血液中色氨酸或血清素水平变化不能直接代表脑内神经递质活动，需要结合不同组织中的代谢物分布进行判断。

5 天然产物维护肠屏障并阻断炎症信号

5.1 提高紧密连接和黏液屏障稳定性

        姜黄素、槲皮素、木犀草素、芹菜素、山奈酚和萝卜硫素等天然产物可调节ZO-1、Occludin、Claudin和黏液相关过程，降低炎症或脂毒性条件下的肠上皮通透性。屏障功能改善可减少脂多糖进入循环，降低肝脏、脂肪组织和中枢神经系统承受的炎症负荷。

5.2 抑制TLR4–NF-κB炎症传递

（1）肠源性炎症通路

        肠源性脂多糖进入循环后，可激活TLR4–MyD88–NF-κB和MAPK信号，促进TNF-α、IL-6和IL-1β等炎症介质产生。持续的炎症反应可抑制胰岛素受体底物及AKT信号，并干扰下丘脑瘦素敏感性。

（2）天然产物调节作用

        姜黄素、槲皮素、木犀草素和红景天苷等化合物可调节TLR4–NF-κB相关炎症反应。炎症因子下降还应与肠屏障通透性、循环脂多糖和组织代谢功能联合分析，排除细胞毒性或非特异性自由基清除造成的影响。

5.3 调节NLRP3炎症小体

（1）代表性天然产物

        冬凌草甲素可直接调节NLRP3，甘草查尔酮B可干扰NEK7–NLRP3相关相互作用，Carnosol可影响HSP90伴侣功能和NLRP3稳定性。这些天然产物可用于研究肠道炎症、脂肪性肝炎和胰岛素抵抗之间的联系。

（2）炎症小体判定

        NLRP3机制应结合炎症小体组装、ASC斑点、Caspase-1裂解以及IL-1β和IL-18成熟释放进行判断。炎症因子转录下降主要反映启动信号减弱，不能单独证明天然产物直接抑制炎症小体组装。

5.4 激活Nrf2抗氧化防御

        萝卜硫素、人参皂苷Rb1、姜黄素和Carnosol可调节Keap1–Nrf2相关抗氧化网络，促进HO-1、NQO1和谷胱甘肽代谢基因表达。氧化应激减轻可保护肠上皮线粒体和紧密连接，并降低炎症信号对迷走神经和下丘脑代谢环路的干扰。

6 天然产物协调生物节律与外周代谢执行

6.1 川皮苷与ROR节律振荡器

（1）ROR核受体调节

        川皮苷（Nobiletin）可作用于ROR核受体并增强分子生物钟振荡。ROR参与调节BMAL1等节律基因，其下游覆盖肝糖输出、脂肪酸氧化、胆汁酸代谢和能量消耗。

（2）时间依赖性

        川皮苷的代谢作用具有时间依赖性。给药时间、进食时相和取样时间均可能影响血糖、脂质及节律基因表达，单一时间点无法完整反映振幅、周期和相位变化。

6.2 菌群振荡与进食节律

（1）菌群代谢的昼夜变化

        肠道菌群的组成和代谢活性会随昼夜及进食周期变化，胆汁酸、短链脂肪酸和色氨酸代谢物也具有时间波动。天然产物改变进食时间、胃肠运动或胆汁酸循环后，可能同步改变菌群振荡。

（2）节律恢复的判定

        判断天然产物是否恢复生物钟，应比较多个时间点的振幅、周期和相位，并区分中枢节律与肝脏、肠道等外周节律。某一节律基因在单个时间点表达升高不能证明节律恢复。

6.3 外周组织执行脑—肠代谢指令

（1）脂质氧化与产热

        黄芩苷可调节CPT1A相关脂肪酸氧化，贯叶金丝桃素可通过DLAT依赖的AMPK–PGC-1α–UCP1轴促进产热。这些过程决定神经和内分泌信号能否转化为脂肪酸利用增加及整体能量消耗升高。

（2）脂质合成调节

        桦木脑可作用于SCAP并限制SREBP成熟，降低脂肪酸和胆固醇合成程序。此类外周作用不属于脑—肠通信环节，但可改变肝脏和脂肪组织对脑—肠轴代谢指令的响应结果。

7 脑—肠轴与代谢稳态研究相关产品

7.1 神经环路、肠内分泌与生物节律相关产品

7.2 肠屏障、代谢物与炎症信号相关产品

        天然产物可通过GABRA1–DMV–迷走神经–空肠通路、肠促胰素、菌群代谢物、FXR/TGR5胆汁酸信号、肠屏障和ROR生物钟网络，协调食欲、营养吸收、糖脂代谢及能量消耗。

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