吲唑(Indazole)骨架解析:邻位二氮、互变与取代位点如何把氢键与酸碱性调可控
吲唑(Indazole)骨架解析:邻位二氮、互变与取代位点如何把氢键与酸碱性调可控
1.现实问题:为什么一个“小骨架”会反复出现
在药物与功能分子研发里,常见卡点往往集中在三件事:能不能稳定结合目标、能不能溶解/成盐、能不能在体内或工艺条件下保持可控的稳定性与代谢。很多时候,解决方案不是“换一个官能团”就能完成,而是需要换一个能同时提供更合适的相互作用位点与可调微状态(酸碱/互变)空间的骨架。
吲唑之所以被反复使用,在于骨架里两个相邻氮 + 互变异构,使分子在氢键图谱、酸碱/电荷态、取代与位点展开上更容易做“可比对照”,把优化从经验试错变成可控变量的迭代。
2.定义与基本概念:什么是吲唑
吲唑(Indazole)是一类稠合芳香含氮杂环:由苯环 + 吡唑环(pyrazole)稠合组成,也常写作 苯并吡唑(benzopyrazole,或 benzo[d]pyrazole / 1,2-benzopyrazole)。
以最常用的母体 1H-吲唑(1H-indazole)为代表:
(1). 分子式:C₇H₆N₂
(2). CAS:271-44-3

3.结构特点:两个“相邻氮”如何决定性质
结构特点 | 对应的性质变化 | 常见用法 |
互变异构(以 1H ↔ 2H 为主;文献亦可见 3H 作为潜在形式) | NH 所在位置会变,氢键供体/受体“图谱”随之改变;反应时可能走不同通道 | N-取代(烷基化/酰化)常讨论 N1/N2 区域异构;同骨架对照时用来解释活性/选择性差异 |
酸碱与电荷态可切换(中性 indazole ⇄ 阴离子 indazolate;中性 indazole ⇄ 阳离子 indazolium) | 电荷态变化会显著影响溶解度、配位能力、氢键/极性表现 | 成盐/溶解度窗口、配位/金属体系、强碱或强酸条件下的反应设计 |
相互作用可叠加(双氮 + 稠合芳香 π 面) | 更容易同时提供定位氢键 + 芳香接触面;在合适条件下也可作为 N-供体配位位点 | 药物结合位点中形成多点相互作用;材料/配位体系中作为含氮配体片段 |
可取代位点丰富(N 位点 + 五元环邻位 + 苯环多位点) | SAR 扫描空间大:电子/疏水/立体可系统调,能管理选择性、暴露与代谢敏感位点 | 药物/功能分子里做“位点扫描”和系列化优化;也用于中间体平台扩展 |
备注:
① 1H 是主形态(最常见/更稳定),2H 可互变但占比通常更小;3H 多数情况下可当作“很少用的潜在形式”。注:在未 N-取代的母体/简单衍生物情况下常以 1H 作默认讨论起点;但在 N-取代衍生物(尤其药物 IUPAC 命名)中,1H/2H 标注常用于命名与位点标识,不能直接等同于溶液中互变比例。
② 吲唑环本身是弱碱:中性条件主要为中性;强酸才易质子化、强碱才易去质子化。
③ N 位点取代要考虑 N¹/N² 区域异构,互变与条件会牵动选择性。
4.分类:先看“分子处于什么状态”,再看“改动的是哪个位置”
4.1 按“分子状态”分类(先分清“中性/互变/带电”)
分子状态 | 如何识别 | 通常哪些情况下遇到 |
中性 1H-吲唑(最常见默认形态) | 结构式里通常画成一个 N 带 H(N–H),整体不带电 | 大多数药物骨架讨论、常规中性分子设计 |
互变相关体系(以 1H ↔ 2H 为主) | 同一骨架下,H 可能在两个 N 之间转移(互变) | N-取代(烷基化/酰化)讨论、区域选择性/异构体比例问题 |
indazolate(阴离子,去质子化后) | 少了 N–H、整体带负电(盐形式常见) | 强碱条件、需要更强 N 供体/配位能力、某些反应设计 |
indazolium(阳离子,受质子化后) | 多了一个质子、整体带正电(盐形式常见) | 强酸/盐型条件、酸性介质下的电荷态讨论 |
4.2 按“改动位置”分类(“改N位/改五元环/改苯环”)
改动位置 | 通常想解决什么问题 | 常见的变化方向 |
N 位点取代(N1/N2) | 想要锁定/取消 N–H、调整极性与结合方式,或做N-取代衍生物库 | 氢键供体是否存在会变;互变表现可能被“锁定”;还可能出现 N1/N2 区域异构 |
五元环附近取代/侧链 | 想调关键相互作用几何与空间指向,或处理“代谢敏感位点” | 更直接影响“对接姿势”、局部电子环境与反应/代谢敏感点 |
苯环位点取代 | 想细调疏水体积/π表面接触/电子效应,改善选择性与暴露窗口 | 常用于“微调”:亲脂性、选择性、稳定性窗口逐步拉齐 |
5.应用:把“结构决定性质”落到三条高频主线
高频应用主线 | 吲唑的作用(对应结构特征) | 可核对代表例子 | 备注信息 |
药物发现:常用杂环骨架之一 | 双氮带来可设计的氢键图谱 + 稠合芳香 π 面;位点可展开做系列化 SAR(同骨架对照更方便) | Pazopanib:有研究直接“改造 pazopanib 的 indazole ring”做结构优化;Niraparib:代谢稳定性评估中明确把“indazole moiety”作为可调整片段之一。;Benzydamine(苄达明):吲唑衍生物,局部抗炎镇痛(常被归入 NSAID 类别,常见为盐酸盐制剂)。 | 不要仅靠“吲唑环本身质子化”就显著增溶:综述给出的 indazolium/indazole pKₐ 汇总值约 1.04,说明本环偏弱碱;真实药物更常靠外接可质子化侧链、盐型/共晶、取代调疏水与氢键网络一起做性质窗口。 |
合成与精细化学:农化/染料/中间体平台 | 吲唑骨架平面且可多位点官能化,便于先做“可继续扩展”的中间体,再快速并行衍生(偶联、酰胺化、N-取代等) | 综述表述:indazole 核是 agrochemicals、dyes、药物关键中间体的重要组成;可核对的“染料例子”:存在关于 indazole azo dyes 的专利与应用描述。 | 做中间体时最常遇到的现实点:N-取代常会碰到 N1/N2 区域异构与条件依赖(需要在路线/纯化上提前预案)。 |
配位与材料:N 供体配体单元(配位聚合物/MOF) | 双氮可作为 N 供体;引入羧酸等“连接手柄”后更容易形成配位网络,拓展到发光、孔道吸附等方向 | 1H-indazole-4-carboxylic acid 构筑的配位聚合物有可核对报道;基于 1H-indazole-5-carboxylic acid 的 Zn-MOF 也有研究报道;使用 1-H-indazole-3-carboxylic acid 的金属配位聚合物亦有文献例子。 | “双氮负责配位,羧酸负责连接/成网”;至于维度(1D/2D/3D)和功能(发光/吸附)更多取决于金属节点与辅助配体。 |
6.吲唑最常用的5个改动入口
改动的结构变量 | 最常被“调动”的性质变量(主要影响什么) | 用途落点 | 备注信息(提醒) |
互变/分子状态(以 1H ↔ 2H 为主) | 氢键供体/受体位置与局部极性表现 | 用同骨架对照解释“活性/选择性差异”;理解/预判 N-取代时的路径差异 | 3H 通常不作为常用主形态;主要围绕 1H/2H |
N位点:保留 NH vs N-取代(N1/N2) | 是否保留氢键供体、整体极性/配位方式;并可能出现区域异构 | 溶解度/盐型策略、结合模式微调;构建 N-取代衍生物库 | N1/N2 区域异构是常见现实问题,需在路线/纯化上提前预案 |
苯环位点取代(电子/疏水) | 亲脂性与疏水接触面、选择性/暴露窗口 | “位点扫描”型 SAR:细调选择性、暴露与稳定性 | 常用于“微调”,建议小步对照而不是一次大改 |
五元环附近取代/侧链 | 空间指向与关键相互作用几何;代谢敏感位点 | 优化对接姿势与效力(IC₅₀/选择性等);管理代谢热点 | 靠近双氮区域的改动往往更“敏感”,更建议做系统对照 |
引入连接/配位手柄(如羧酸) | 极性与连接能力增强;配位网络构筑能力上升 | 配位聚合物/MOF/功能材料;或把它当“可扩展中间体”继续衍生 | “手柄”越强,体系越依赖具体金属节点/条件;用途会从药物偏向材料或中间体平台 |
7.产品导航表|吲唑化学品按科研任务定位产品表(表1–表4)
科研任务/实验需求 | 建议先看哪张表 | 为什么建议先看这张表 | 典型下一步(常见衔接) |
需要“已上市/临床药物”做活性对照、方法学验证、杂质/降解研究 | 表1 药物API/对照品 | 直接给到可核对的成药/工具化合物,最适合做对照与分析研究;省去从中间体再合成的成本与时间 | 若要做结构扩展/代谢物类比:再查 表3(官能团/硼化手柄)或 表4(位点取代扫描) |
做靶点验证/细胞实验,需要一个“吲唑药理代表物”作为阳性对照 | 表1 药物API/对照品 | 表1里是吲唑骨架在真实药物语境中的代表,便于快速建立“有/无效应”基线 | 若阳性明确后要做 SAR:转 表4(位点扫描)或 表3(偶联快速扩展) |
搭建吲唑片段库/做骨架起点(从最基础母核开始) | 表2 母核 & N-取代基础砌块 | 先确定“母核是否需要 N–H”以及基础骨架可得性,避免后续路线在 N1 位策略上反复返工 | 需要在 3/5/6/7 位快速出系列:转 表4(卤代/CF₃等扫描)或 表3(硼酸/Bpin 做偶联) |
想验证“N1 位是否必须是 N–H”或做 N-取代对照(微状态/氢键供体差异) | 表2 母核 & N-取代基础砌块 | N-取代会直接改变氢键供体/受体、pKa 与配位行为,是吲唑构效里最先该定下来的变量之一 | 若确定 N1 可锁定:再到 表4 做位点扫描;或到 表3 用偶联/连接子扩展 |
需要一个“可转化手柄”来接侧链/接连接子(酰胺化、酯化、还原胺化、氧化等) | 表3 官能团手柄 & 硼化偶联中间体 | 表3集中的是合成最常用的“化学手柄”(酸/酯/醛/腈/醇/酰胺),适合把吲唑母核快速接到你要的结构模块上 | 若需要多样化芳基/杂芳基:优先用 表3 的硼酸/Bpin 走 Suzuki;若要位点扫描则转 表4 |
目标是“最快做一组 10–50 个衍生物”用于 SAR(库合成/并行合成) | 表3 官能团手柄 & 硼化偶联中间体 | 硼酸/Bpin/预装 Bpin 最适合并行 Suzuki 快速扩展;同时酸/醛/醇提供多条并行衍生化路径 | 用 表4 选定卤代位点 → 与 表3 的硼化块组合扩展;或直接用 表3 的 Bpin 系列做拼接 |
做 Suzuki–Miyaura 等交叉偶联,需要“硼酸/硼酸酯/Bpin”类偶联块 | 表3 官能团手柄 & 硼化偶联中间体 | 表3把硼酸与 Bpin 集中在一起,便于按位点选择(3/5/6 位)与按稳定性/操作性选型 | 若你手头是卤代吲唑:去 表4 选对应卤代位点;若你要做位点迁移比较:表4 同位点卤素对照更直接 |
做“位点扫描/卤素扫描”(3/4/5/6/7 位;Cl/Br/I/F 对照)来优化活性、选择性或 ADME | 表4 位点取代扫描 | 表4按位点与取代类型集中展示(卤代、CF₃、氨基/硝基/羟基等),最适合做“同位点、不同取代”的成组对照 | 需要进一步扩展成更大取代:用 表4 的卤代中间体 + 表3 的硼酸/Bpin 组合偶联 |
需要通过“极性旋钮”调溶解度/成盐/氢键(氨基、羟基、酰胺/酸) | 表4(先看位点氨基/羟基/硝基)+表3(再看酸/酰胺/醇/酯) | 表4提供位点级极性取代对照;表3提供更强的可转化极性手柄(酸/酰胺/醇/醛),两者组合最能系统调性质 | 先用 表4 快速对照“位点效应”,再用 表3 深入做“手柄衍生化/盐型/连接子” |
需要“电子效应对照”(硝基/腈/卤素/CF₃)来判断结合位点偏好或代谢稳定性趋势 | 表4(硝基/卤代/CF₃)+表3(腈/酰胺) | 电子效应最常通过硝基、卤素、CF₃ 做快速扫描;腈/酰胺可进一步提供更细的电子与极性调参 | 若确定某位点敏感:回到 表3 用偶联或手柄衍生化扩大结构空间 |
需要骨架替换/不同拓扑对照(例如引入含羰基的相关骨架) | 表4 位点取代扫描(骨架变体) | 表4里包含“3-吲唑啉酮”等骨架变体,适合做“同母核家族”内的拓扑/极性对照 | 若变体有效,再回表3补充连接子/偶联扩展;或回表2重审 N1 策略 |
表1|药物API / 对照品(成药/工具化合物)
分类 | Cas编号 | 阿拉丁货号 | 名称 | 规格或纯度 | 产品特色与应用 |
药物API/对照品|靶向抗肿瘤(激酶抑制剂) | 444731-52-6 | 帕唑帕尼 | Moligand™, ≥99% | 含吲唑母核的代表性多靶点 TKI;用于 API 研究、质量/杂质与降解研究、方法学开发与活性对照。 | |
药物API/对照品|靶向抗肿瘤(激酶抑制剂) | 319460-85-0 | 阿西替尼 | Moligand™, ≥99% | 吲唑骨架 VEGFR 抑制剂代表;用于药物研究、分析对照、杂质谱/稳定性与工艺评估。 | |
药物API/对照品|抗肿瘤(PARP抑制剂) | 1038915-60-4 | MK-4827( 尼拉帕尼) | Moligand™, ≥98% | 含吲唑母核的 PARP 抑制剂代表;用于药理研究、分析对照、杂质/代谢物与降解路径研究。 | |
药物API/对照品|抗炎镇痛/局部用药 | 132-69-4 | 盐酸苄达明 | ≥97% | 吲唑类非甾体抗炎药代表(常见为盐酸盐):用于药物研究、分析对照、杂质/降解研究与方法学验证。 |
表2|吲唑母核 & N-取代基础砌块(片段库/骨架起点)
分类 | Cas编号 | 阿拉丁货号 | 名称 | 规格或纯度 | 产品特色与应用 |
母核/基础骨架|通用杂环构件 | 271-44-3 | 吲唑 | 98% | 吲唑母核(N-杂环芳香并环)基础构件:常用于药物化学骨架搭建、片段库与 SAR 起点。 | |
母核/N-取代|N1位性质调控 | 13436-48-1 | 1-甲基-1H-吲唑 | ≥97% | N-甲基化可改变 N–H 酸碱/配位与氢键供体属性;常用于对照“是否需要 N–H”的构效关系。 |
表3|官能团手柄(羧酸/酯/醛/酰胺/腈/醇)& 硼化偶联中间体(硼酸/Bpin)
分类 | Cas编号 | 阿拉丁货号 | 名称 | 规格或纯度 | 产品特色与应用 |
官能团手柄|羧酸(成盐/酰胺化/连接子) | 4498-67-3 | 吲唑-3-甲酸 | ≥98%(HPLC) | 3-位羧酸“偶联手柄”:便于成盐与酰胺化做 linker/侧链扩展,用于结构–性质迭代。 | |
官能团手柄|酰胺(极性/氢键/代谢稳定性调参) | 90004-04-9 | 1H-吲唑-3-甲酰胺 | ≥98% | 酰胺位点可提供氢键与极性:常用于先导优化中调溶解度/暴露与受体结合模式对照。 | |
官能团手柄|腈(后续可转化/电子效应调控) | 50264-88-5 | 1H-吲唑-3-腈 | ≥98% | 腈基兼具体积小与吸电子:常作中间体(可进一步转化)或用于调节电子性质与代谢稳定性。 | |
官能团手柄|醛(还原胺化/缩合/并环入口) | 5235-10-9 | 3-醛基吲唑 | ≥98% | 醛基是高效“拼接位点”:常用于还原胺化、缩合与并环构建,快速生成系列衍生物。 | |
官能团手柄|醇(可氧化/酯化/连接子) | 64132-13-4 | 1H-吲唑-3-甲醇 | ≥97% | 羟甲基便于氧化为醛/酸或酯化成前药/连接子;用于调极性与空间占位。 | |
官能团手柄|酯(后续水解/转酰胺化) | 43120-28-1 | 1H-吲唑-3-羧酸甲酯 | ≥97% | 酯是“可转化手柄”:便于水解到酸或转化为酰胺/其它衍生物,用于合成路线衔接。 | |
官能团手柄|羧酸(成盐/酰胺化/连接子) | 61700-61-6 | 1H-吲唑-5-羧酸 | ≥97% | 5-位羧酸适合做酰胺/酯/盐型对照;常用于构建可溶性更好或可连接的衍生物。 | |
官能团手柄|羧酸(成盐/酰胺化/连接子) | 704-91-6 | 1H-吲唑-6-羧酸 | ≥97% | 6-位羧酸用于成盐与酰胺化扩展;常用于在不同位点比较“酸性手柄”对性质的影响。 | |
官能团手柄|醇(可氧化/酯化/连接子) | 916902-55-1 | 1H-吲唑-6-基甲醇 | ≥97% | 6-位羟甲基是常用“连接点”:可氧化/酯化/醚化引入侧链,用于空间占位与极性调控。 | |
硼酸|Suzuki 偶联手柄 | 1310383-95-9 | 1H-indazole-3-boronic acid | ≥97% | 3-位硼酸是经典 Suzuki 入口:用于快速拼接芳基/杂芳基,适合片段生长与库合成。 | |
硼酸|Suzuki 偶联手柄 | 338454-14-1 | 1H-吲唑-5-硼酸 | ≥95% | 5-位硼酸用于 Suzuki–Miyaura 快速引入芳基/杂芳基;适合做 5-位取代系列的核心拼接块。 | |
硼酸酯|Bpin(Suzuki 友好、稳定易用) | 862723-42-0 | 1H-吲唑-5-硼酸频哪醇酯 | ≥97% | Bpin 形式通常更稳定、便于称量与偶联放大;用于 5-位取代模式快速构建。 | |
硼酸酯|Bpin(Suzuki 友好、稳定易用) | 937049-58-6 | 1H-吲唑-6-硼酸频哪醇酯 | ≥97% | 6-位 Bpin 便于快速搭建多样化 6-取代系列;用于构效关系与先导优化扩展。 | |
硼化中间体|Bpin(预装偶联位点) | 1627722-97-7 | 1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑 | ≥98% | 吲唑上预装 Bpin 的“可偶联位点”:用于 Suzuki–Miyaura 快速引入芳基/杂芳基以做 SAR 扩展与库合成。 |
表4|位点取代(氨基/硝基/羟基/烷基/三氟甲基/卤代/骨架变体)
分类 | Cas编号 | 阿拉丁货号 | 名称 | 规格或纯度 | 产品特色与应用 |
骨架变体|含羰基骨架(性质对照) | 7364-25-2 | 3-吲唑啉酮 | ≥97% | 含内酰胺的吲唑相关骨架:提供更强受体/极性特征,用于骨架替换与性质对照。 | |
极性取代|氨基(衍生化与盐型窗口) | 874-05-5 | 3-氨基吲唑 | ≥97% | 3-位氨基便于快速引入酰基/磺酰基等;用于调氢键与溶解度、构建生物活性衍生物。 | |
极性取代|氨基(衍生化与盐型窗口) | 19335-11-6 | 5-氨基吲唑 | ≥98% | 氨基可用于酰化/磺酰化/脲化等快速多样化;也常用于调盐型/溶解度与氢键网络。 | |
极性取代|氨基(衍生化与盐型窗口) | 6967-12-0 | 6-氨基吲唑 | ≥98% | 6-位氨基便于构建多种酰胺/脲/磺酰胺;用于在不同取代位点比较活性与 ADME 变化。 | |
极性取代|硝基(电子调控/可还原到氨基) | 5401-94-5 | 5-硝基吲唑 | ≥98% | 硝基强吸电子、可作为还原前体通往 5-氨基系列;用于电子效应与极性对照。 | |
极性取代|硝基(电子调控/可还原到氨基) | 7597-18-4 | 6-硝基吲唑 | ≥98% | 6-位硝基用于电子效应对照或还原得到 6-氨基路线;常作关键中间体。 | |
极性取代|羟基(氢键/溶解度调控) | 15579-15-4 | 5-羟基-1H-吲唑 | ≥97% | 羟基可提供氢键与提升极性;也可进一步醚化/酯化做前药或引入侧链,扩展性质空间。 | |
疏水性调参|甲基(体积/构象/疏水) | 3176-62-3 | 3-甲基-1H-吲唑 | ≥97% | 甲基是最常用“体积微调旋钮”:用于构象/疏水口袋占位对照,评估小体积取代带来的增益。 | |
疏水性调参|三氟甲基(lipophilicity/稳定性) | 57631-05-7 | 3-(三氟甲基)-1H-吲唑 | ≥98% | CF₃ 常用于提升疏水性与代谢稳定性、改变构象/结合口袋占位;用于 SAR “疏水旋钮”对照。 | |
疏水性调参|三氟甲基(lipophilicity/稳定性) | 954239-22-6 | 6-(三氟甲基)-1H-吲唑 | ≥97% | 6-位 CF₃ 常用于提升疏水与代谢稳定性、增强疏水口袋相互作用;用于关键位点疏水扫描。 | |
卤代|氯(偶联/位点扫描) | 29110-74-5 | 3-氯吲唑 | ≥97% | 3-位氯代可用于交叉偶联或作为后续官能化入口;常用于 SAR 取代模式扫描。 | |
卤代|溴(偶联/位点扫描) | 40598-94-5 | 3-溴-1H-吲唑 | ≥95% | 3-位溴代是高频偶联中间体:用于快速建立 3-取代吲唑衍生物,服务 SAR 与库合成。 | |
卤代|碘(高活性偶联位点) | 66607-27-0 | 3-碘-1H-吲唑 | ≥97% | 碘代常用于更易偶联的位点(如 Suzuki 等):适合快速引入复杂芳基/杂芳基构建系列。 | |
卤代|氯(偶联/位点扫描) | 13096-96-3 | 4-氯-1 H -吲唑 | ≥97% | 4-位卤代用于建立不同取代拓扑的对照系列;常作为交叉偶联入口做位点扫描。 | |
卤代|溴(偶联/位点扫描) | 186407-74-9 | 4-溴吲唑 | ≥97% | 4-位溴代是常用偶联手柄:用于构建 4-取代吲唑系列,服务先导优化与库合成。 | |
卤代|氟(电子/代谢与构象微调) | 348-26-5 | 5-氟-1H-吲唑 | ≥97% | 氟取代常用于微调电子性质、代谢稳定性与构象偏好;用于精细 SAR 与性质优化。 | |
卤代|氯(偶联/位点扫描) | 698-26-0 | 5-氯-1H-吲唑 | ≥97% | 5-位氯代可用于偶联衍生化;亦常用于比较不同卤素在同一位点的构效/ADME 差异。 | |
卤代|溴(偶联/位点扫描) | 53857-57-1 | 5-溴-1H-吲唑 | ≥97% | 5-位溴代是构建多样化 5-取代系列的常用中间体;适合 Suzuki / Buchwald 等拓展。 | |
卤代|碘(高活性偶联位点) | 55919-82-9 | 5-碘-1H-吲唑 | ≥97% | 5-位碘代便于更高活性偶联;用于快速拼接更大/更复杂取代基以探索疏水口袋与选择性。 | |
卤代|氯(偶联/位点扫描) | 698-25-9 | 6-氯-1H-吲唑 | ≥97% | 6-位氯代是通用衍生化入口;用于交叉偶联构建 6-取代系列并评估位点效应。 | |
卤代|溴(偶联/位点扫描) | 79762-54-2 | 6-溴吲唑 | ≥98% | 溴代是常用交叉偶联位点:用于 Suzuki / Buchwald–Hartwig 等引入取代基,做 SAR 扩展。 | |
卤代|溴(偶联/位点扫描) | 53857-58-2 | 7-溴-1H-吲唑 | ≥97% | 7-位溴代用于探索更少见位点的取代模式;适合做“位点迁移”与构象/选择性对照。 |
注:以上为阿拉丁代表产品,更多产品规格请关注文末产品清单或可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。
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