螺环化合物在药物研究中扮演着举足轻重的角色，近期对于拥有显著立体异构和空间结构的化合物的需求显著增加。引入螺环支架被视为药物设计领域的一项革新性策略，这种独特结构不仅为化合物赋予了较高的Fsp3值和更强烈的三维性，同时也可以通过调整合成步骤和立体中心的数量从而改变药物的性质。

螺环化合物的应用

近年来，螺环化合物已成为当代药物研究的焦点，其在医药化学领域的发表频率持续攀升。

图1. 药物化学期刊上以“spiro”为关键词的出版物数量(J. Med. Chem., Eur. J. Med. Chem., ACS Med. Chem. Lett., ChemMedChem, Bioorg. Med. Chem., Bioorg. Med. Chem. Lett., Bioorg. Chem., and MedChemComm).

在20世纪50年代早期，首个含有螺环结构的药物——螺内酯（Spironolactone）便问世，用于治疗高血压和心力衰竭。此后，越来越多的药物被发现包含螺环基团，比如用于前列腺癌治疗的阿帕鲁胺（Apalutamide）和治疗偏头痛的乌布吉泮（Ubrogepant）。这表明螺环结构与药物的活性和选择性息息相关。

表1. 含有螺环的获批药物

除非另有说明，有关适应症和分子靶标的信息均从DrugBank中提取。

螺环化合物的优势

相对于非螺环化合物，螺环化合物具备若干潜在的优越性：

1. 增进活性和选择性。螺环系统的存在限制了分子构象，能够稳定配体与靶点之间的理想构象，例如对肾上腺素受体选择性的提高和对PARP酶的有效抑制。

2. 优化药代动力学性质。引入螺环结构提高了化合物的代谢稳定性，例如通过替代烯烃键来改善PLK4抑制剂。

3. 改善理化性质。增强了分子的刚性，有助于平衡溶解性和脂溶性。

4. 提供知识产权保护。与非螺环化合物相比，整合螺环结构可获得新的专利保护。

设计新型螺环化合物

在优化螺环化合物方面，计算机辅助设计和人工智能发挥着关键作用。研究人员已经开发了多种算法，能够评估生成的大量候选分子在药效学相关参数上的表现，以精选出最具潜力的化合物。

X射线晶体学为螺环化合物设计提供了宝贵的信息。通过解析靶点蛋白与配体的共晶结构，我们能够深入了解配体与靶点之间的相互作用模式，为后续的结构优化提供指导。

研究人员通过基于结构的设计策略，成功地将螺环支架引入到药物分子中，从而显著提升了药物的药效和选择性。以TPH1抑制剂为例，引入螺环分子后，如图中所示的螺环脯氨酸基支架展现出最佳的性能，为191号先导化合物的优化作出了贡献。

螺环化合物的合成与展望

对于已知的药物化合物，研究人员已经提出多种创新的合成途径，用以构建螺环系统。这些合成方法为新型候选药物的设计和优化奠定了基础。

螺环支架在药物化学中作为关键工具得到广泛应用，特别在提高活性和选择性、优化药代动力学性质方面发挥着独特的作用。这为药物研究和开发带来了崭新的机遇。随着合成化学和计算模型的不断发展，我们有理由相信未来将有更多螺环化合物被开发设计为靶向药物。

参考文献

Kerstin Hiesinger, Dmitry Dar’in, Ewgenij Proschak, and Mikhail Krasavin. Spirocyclic Scaffolds in Medicinal Chemistry Journal of Medicinal Chemistry 2021 64 (1), 150-183 https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01473

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