可注射温敏凝胶是一类在注射前保持可流动状态、在生理温度附近完成原位成胶并形成局部药物贮库的给药体系。其技术重点不在于单纯升温成胶，而在于能否在注射操作、局部驻留和药物释放三个层面建立连续且可预测的制剂行为。因此，成胶行为、流变性能与释药特征应放在同一技术框架内联合分析。

        关键词：可注射温敏凝胶；Pluronic F-127；壳聚糖；PLGA-PEG-PLGA；成胶行为；流变性能；释药特征；原位成胶

1 可注射温敏凝胶的主要体系

1.1 泊洛沙姆体系

（1）背景

        Pluronic F-127（Poloxamer 407，P407）是可注射温敏凝胶中最经典的代表材料之一，属于PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物。该体系在低温下保持溶液状态，在接近生理温度时因疏水链段脱水、胶束形成和胶束堆积而发生溶胶-凝胶转变。

（2）主要特点

        ① 温敏响应明确，体系建立相对直接。

        ② 低温流动性较好，适合抽吸和注射。

        ③ 成胶过程以物理缔合为主，不依赖化学交联。

（3）主要优点

        ① 处方开发门槛相对较低，适合作为原位成胶研究的基础平台。

        ② 对疏水小分子具有一定胶束包载能力。

        ③ 在局部递药、腔内给药和模型体系构建中应用广泛。

（4）主要局限

        ① 单独使用时机械强度通常有限。

        ② 对体液稀释较敏感，局部形态保持和驻留时间往往不足。

        ③ 对亲水小分子的释放控制能力相对有限，易出现初始突释。

（5）适用方向

        更适合作为短中期局部递药平台，或作为复合温敏凝胶的基础骨架。

1.2 壳聚糖体系

（1）背景

        壳聚糖及其盐型、不同分子量和不同脱乙酰度衍生体系，是天然高分子温敏凝胶研究的重要平台。其在温敏体系中的作用不只是形成黏性网络，还涉及电荷屏蔽、氢键重排和链段缔合增强。

（2）主要特点

        ① 成胶行为除受温度影响外，还与pH、离子强度和配伍组分密切相关。

        ② 原料分子量、脱乙酰度和粘度等级会显著影响流变窗口。

        ③ 更适合与β-甘油磷酸盐、泊洛沙姆或功能高分子复配。

（3）主要优点

        ① 生物相容性较好。

        ② 对局部修复、蛋白递送和黏附型给药平台更有适配性。

        ③ 通过分子量和取代水平变化，可较灵活地调节前体液黏度与成胶后网络强度。

（4）主要局限

        ① 环境敏感性强，体系重复性更依赖原料一致性。

        ② 单纯壳聚糖体系的温敏窗口通常不如泊洛沙姆体系直观。

        ③ 高粘度或高分子量材料虽有利于增强网络，但可能显著提高注射阻力。

（5）适用方向

        适合局部组织修复、生物活性分子递送和复合温敏体系骨架构建。

1.3 改性壳聚糖体系

（1）背景

        羧甲基壳聚糖、羧化壳聚糖、甲基丙烯酰化壳聚糖和甲基丙烯酰化羧甲基壳聚糖等改性材料，是壳聚糖体系向可设计温敏平台转变的重要方向。其价值不在于简单替代壳聚糖，而在于提升水溶性、结构调节空间和复合成网能力。

（2）主要特点

        ① 水溶性和配方均一性通常优于原始壳聚糖。

        ② 可通过取代度、标记率和粘度区间调节成胶和流变行为。

        ③ 更容易与其他骨架材料形成复合网络。

（3）主要优点

        ① 有利于提高体系可调性和处方优化自由度。

        ② 可兼顾温敏性、局部黏附性和网络稳定性。

        ③ 更适合构建兼具成胶与后续结构强化能力的复合平台。

（4）主要局限

        ① 材料变量更多，评价维度更复杂。

        ② 批间一致性与改性程度控制对结果影响更明显。

        ③ 若体系设计不当，可能出现成胶窗口扩大、结构恢复变慢或注射阻力上升。

（5）适用方向

        适合需要强化局部黏附、提高网络稳定性或开展功能化递药设计的体系。

1.4 PEG-聚酯嵌段共聚物体系

（1）背景

        PEG-PLA、PEG-PLGA、PLGA-PEG-PLGA等嵌段共聚物，是可降解温敏凝胶的重要代表。该类体系兼具温敏成胶与可降解网络演化特征，更适合中长期局部缓释设计。

（2）主要特点

        ① 成胶过程通常表现为两亲链段重排和微相分离。

        ② 成胶后结构保持能力通常优于单纯泊洛沙姆体系。

        ③ 后期释药常受扩散与降解双重控制。

（3）主要优点

        ① 更适合中长期局部药物贮库构建。

        ② 可通过LA/GA比例、分子量和嵌段长度调节降解与释药路径。

        ③ 有利于降低单纯物理凝胶体系中的快速侵蚀问题。

（4）主要局限

        ① 材料设计和质量控制复杂度较高。

        ② 不同嵌段比例对成胶温度、降解速度和后期释药影响显著。

        ③ 处方开发难度通常高于简单物理缔合体系。

（5）适用方向

        适合中长期局部缓释、术后持续递药和需要较稳定结构保持的原位成胶平台。

1.5 复合增强与功能化体系

（1）背景

        在实际开发中，单一温敏骨架往往难以同时满足成胶速度、力学稳定性和释药精度要求，因此常引入无机颗粒、GelMA类功能材料或其他复合组分进行网络增强。

（2）主要特点

        ① 复合组分可提高模量、改善形态保持并调节网孔结构。

        ② 释药机制由单纯扩散控制转向扩散、网络演化与界面相互作用共同控制。

        ③ 体系更接近真实制剂开发状态。

（3）主要优点

        ① 可改善成胶后结构稳定性。

        ② 有利于提高局部驻留能力并调节释放曲线。

        ③ 更适合构建多功能局部递药平台。

（4）主要局限

        ① 体系复杂度升高。

        ② 颗粒加入可能提高注射阻力。

        ③ 不同模块之间可能产生非线性耦合，导致评价难度增加。

（5）适用方向

        适合对力学增强、局部黏附、长效释药或功能整合有更高要求的体系设计。

表1 可注射温敏凝胶主要体系比较

2 成胶行为

2.1 成胶驱动力

（1）疏水链段脱水与聚集

        对泊洛沙姆和多数两亲性嵌段共聚物而言，升温后疏水链段水化减弱，体系由分散状态逐步向胶束化和连续网络状态演化，这是可注射温敏凝胶最典型的成胶基础。

（2）氢键、电荷与链段缔合重排

        对壳聚糖及其改性体系，成胶不仅依赖温度上升，还受电荷屏蔽、氢键网络和链段构象变化影响。因此，这类体系的成胶行为具有更强的环境依赖性。

（3）复合网络协同建立

        在复合体系中，主成胶骨架、功能高分子和颗粒组分之间的相互作用共同决定网络形成速度与形态完整性，因此成胶往往表现出明显的处方依赖性。

2.2 成胶窗口

（1）注射前流动窗口

        体系在储存、抽吸和针内通过阶段应保持可控流动性。若在室温下即明显增稠，操作窗口会显著缩窄。

（2）注射后成胶窗口

        材料进入体内后，应在较短时间内建立连续网络。若成胶过慢，前体液易向周围组织扩散，导致局部药物贮库边界不清。

（3）成胶后稳定窗口

        有效成胶不等于有效驻留。若凝胶形成后快速溶胀、稀释或侵蚀，其局部保持和释药控制能力仍然有限。

2.3 影响成胶的主要因素

（1）聚合物浓度

        浓度升高通常可增强链段接触和缔合概率，使成胶加快、模量升高，但也会同步提高注射阻力。

（2）分子量、粘度与取代度

        对壳聚糖类材料而言，分子量、粘度等级、脱乙酰度和取代度直接决定前体液流动性、热响应窗口和成胶后网络强度。

（3）配伍组分与载药状态

        药物分子、盐离子、缓冲体系和增强颗粒均可能改变成胶行为。载药体系的成胶结果不能简单由空白基质外推。

表2 典型体系在成胶行为上的差异

3 流变性能

3.1 核心流变参数

（1）储能模量G′与损耗模量G″

        G′反映体系弹性储能能力，G″反映黏性耗散行为。温敏成胶过程中，体系通常由G″占优转向G′占优，提示材料由流动主导状态向弹性主导状态过渡。

（2）表观黏度

        黏度是评价可注射性的直接参数。其意义不仅在于高低，更在于其在温度变化和高剪切条件下的响应是否稳定、可预测。

（3）结构恢复能力

        注射过程中的高剪切可破坏局部网络。剪切解除后能否快速恢复，是判断注射后能否重新建立局部药物贮库的关键指标。

3.2 与注射过程直接相关的流变特征

（1）剪切变稀

        体系在高剪切下黏度下降，有利于降低针内通过阻力，是可注射温敏凝胶的重要优势之一。

（2）快速恢复

        注射后网络若能快速回弹，更有利于减少外逸并稳定局部形态。

（3）温敏模量跃迁

        理想体系应在目标温度附近出现清晰、可重复的模量上升，而不是缓慢、分散的连续增稠。

3.3 不同体系的流变目标

（1）泊洛沙姆体系

        重点在于提高成胶后模量、降低体液稀释敏感性，并在不明显牺牲注射性的前提下延长局部驻留。

（2）壳聚糖与改性壳聚糖体系

        重点在于稳定成胶窗口、降低环境波动影响，并通过分子量、取代度和复配关系优化注射性与结构恢复。

（3）PEG-聚酯体系

        重点在于兼顾注射前流动性、成胶后结构稳定性和中长期释药一致性。

（4）复合增强体系

        重点在于在引入增强模块后，仍维持可接受的注射阻力和良好的剪切后恢复能力。

4 释药特征

4.1 释药控制机制

（1）扩散控制

        对多数小分子药物而言，释放初期通常以网孔扩散为主。网络越致密，药物迁移速度通常越低。

（2）溶胀与侵蚀控制

        物理交联温敏凝胶在体液中常持续发生吸水、溶胀和链交换，因此释放过程常由扩散与基质演化共同决定。

（3）降解控制

        对PLGA-PEG-PLGA等可降解体系，后期释药通常同时受扩散和主链降解控制。

（4）药物—基质相互作用控制

        疏水作用、静电吸附和氢键结合可显著影响药物保留和释放速率，尤其对蛋白和多肽载荷更为重要。

4.2 不同体系的释药特点

（1）泊洛沙姆体系

        对疏水小分子更容易形成胶束包载；对亲水小分子则更易出现初始突释。

（2）壳聚糖及改性壳聚糖体系

        更容易提供一定局部微环境保护，但释放行为常受电荷作用、网络重排和局部黏附共同影响。

（3）PEG-聚酯体系

        更容易形成中长期释放曲线，后期常表现出扩散与降解并行特征。

（4）复合增强体系

        当颗粒增强模块或功能骨架加入后，释药不再只由凝胶网孔决定，而表现为扩散、网络演化与界面作用共同控制。

4.3 成胶、流变与释药的耦合关系

（1）成胶速度与初始突释

        成胶越快，通常越有利于减少给药后前体液外逸与早期释放。

（2）模量与释药速率

        较高G′通常提示更强网络约束，但并不自动等同于更慢释放；若后续侵蚀明显，释药仍可能加快。

（3）结构恢复与持续释放

        注射后恢复越快，越有利于建立完整药物贮库并获得更平稳的释放曲线。

表3 典型体系在释药特征上的差异

5 可注射温敏凝胶相关材料与产品

表4 可注射温敏凝胶研究常用基础材料表

表5 可注射温敏凝胶构建与性能优化相关产品表

        可注射温敏凝胶的研究重点，不应停留在是否能够升温成胶这一单一层面。只有当体系在注射前具备操作性、在注射后具备快速而稳定的成胶能力、在释放过程中具备可预测的结构控制特征时，这类材料才真正具备明确的制剂应用价值。