引言

        有机合成实验通常围绕预定转化展开：选择底物和试剂，控制温度与反应时间，再分离目标产物。实际反应中出现的未知峰或非预期产物，可能来自原料杂质、条件波动、后处理转化，也可能对应一条未被识别的连续反应路径。

        本文受两项研究启发。第一项研究报道，三甲基氯硅烷（trimethylsilyl chloride，TMSCl）与N,N-二甲基甲酰胺（N,N-dimethylformamide，DMF）组成的反应体系，可促进吡嗪-2-甲酰胺与醛发生环缩合，生成3-取代咪唑并[1,5-a]吡嗪-1(7H)-酮[1]。第二项研究报道，氰化亚铜（copper(I) cyanide，CuCN）介导邻卤代苯乙酮发生氰化及后续串联转化，一步生成3-亚甲基异吲哚啉-1-酮[2]。

        两项反应分别由酰胺—醛反应和芳基氰化起始，均可从连续反应路径的角度理解：初始转化形成的活性中间体继续发生分子内成环，最终生成杂环产物。其共同特征可以概括为三个环节：

① 反应条件生成具有后续反应能力的中间体；

② 底物内部相邻的反应位点促进分子内成环；

③ 环化、脱水或互变异构继续消耗中间体，使反应集中生成杂环产物。

1 两项研究揭示的核心问题

1.1 起始转化与最终产物

第一项反应中，醛不仅作为缩合底物，还提供了构建新五元环所需的碳原子。吡嗪环氮和酰胺氮进一步参与成键，形成咪唑并吡嗪酮骨架。

第二项反应中，芳基氰化并不是反应终点。新引入的含氮官能团继续与邻位酮羰基发生分子内反应，最终形成内酰胺环和环外碳碳双键。

两项反应需要回答三个核心问题：

① 反应条件如何生成能够继续转化的活性中间体；

② 底物中的哪些结构特征控制分子内成环；

③ 初始中间体为什么没有积累，而是继续转化为杂环产物。

2 TMSCl/DMF促进咪唑并吡嗪酮的形成

2.1 反应概况

研究以吡嗪-2-甲酰胺和醛为底物，在无水DMF中加入TMSCl，于密闭条件下加热，获得3-取代咪唑并[1,5-a]吡嗪-1(7H)-酮[1]。

代表性反应条件为：

① 吡嗪-2-甲酰胺：1.0当量；

② 醛：1.0当量；

③ TMSCl：3.0当量；

④ 溶剂：无水DMF；

⑤ 反应温度：100 ℃。

可能的反应路径示意

吡嗪-2-甲酰胺 + R—CHO

                │ TMSCl，DMF，100 ℃

                ↓

          N-酰基半缩胺、亚胺鎓或其硅基化等效中间体

                ↓

         邻位吡嗪环氮可能发生分子内进攻

                ↓

           环状含氧中间体

                ↓

          脱水、脱硅基及互变异构

                ↓

3-R-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1(7H)-酮

上述路径主要依据产物原子连接关系提出，具体硅基化位置及各步骤先后顺序尚未确定。

从产物的原子连接关系看，新形成的五元环由酰胺羰基碳、酰胺氮、醛提供的碳原子以及吡嗪环上的相邻原子共同组成。该反应同时完成分子间缩合和分子内稠环化。

2.2 TMSCl/DMF体系的作用

        研究中的条件筛选表明，所考察的常见强酸未能达到TMSCl/DMF组合的反应效果[1]。这说明单纯的外加强酸条件不足以复制该体系，但尚不能据此确定TMSCl/DMF的具体活性物种。硅基化、水分消耗、原位形成的酸性物种以及中间体活化均可能参与反应。

2.2.1 杂原子硅基化与羰基活化

        TMSCl可与含氧或含氮官能团发生相互作用，改变醛、酰胺及杂环含氮位点的电子性质。

        在该反应中，TMSCl可能通过酰胺氧硅基化或其他杂原子活化过程，改变酰胺的共振与电荷分布；这一过程是否提高酰胺氮的有效亲核性，尚缺少直接证据。TMSCl也可能活化醛或已经形成的含氧、含氮缩合中间体，从而有利于建立新的C—N键。上述作用可能有利于酰胺相关含氮位点与醛来源的亲电碳中心建立新的C—N键。

        具体硅基化位置和各中间体的先后形成顺序，仍需原位光谱、中间体捕获或计算化学研究进一步确定。

2.2.2 缩合平衡与脱水过程

        醛与含氮化合物的缩合通常伴随水的生成，反应可能受到水解逆反应影响。醛与含氮化合物的缩合通常伴随水的生成，反应可能受到水解逆反应影响。TMSCl对水敏感，其硅中心具有亲电性，可与水及含氧亲核体发生反应。因此，TMSCl可能通过消耗体系中的水或促进含氧中间体的硅基化，降低水解逆反应的影响，并促进后续脱水。需要注意的是，TMSCl与水反应还可能生成HCl，因而原位酸性物种也可能影响该反应，但其具体作用尚未确定。

2.2.3 DMF对反应环境的调节

        DMF为极性非质子溶剂，能够溶解有机底物并稳定部分极性中间体。TMSCl与DMF之间的相互作用还可能形成具有较强活化能力的物种，进一步影响羰基反应性和离子型中间体的形成。

条件筛选提示TMSCl与DMF的组合具有明显的条件效应。该组合可能通过以下方面影响反应：

① 调节醛和酰胺的反应性；

② 促进含氮缩合中间体形成；

③ 降低水分对缩合平衡及中间体稳定性的影响；

④ 促进后续闭环、脱水或脱硅基过程。

反应的有效性来自这些作用的共同影响。

2.3 底物预组织控制稠环化

吡嗪-2-甲酰胺具有适合构建五元环的原子排列。甲酰胺基位于吡嗪环2位，酰胺氮和邻近吡嗪环氮之间的空间距离较短。

醛与酰胺氮形成新的连接后，醛碳位于吡嗪环氮附近。吡嗪环氮对该碳中心发生分子内进攻，即可形成新的五元环。

该过程可分为三个阶段：

① 缩合阶段：醛与酰胺相关位点形成含氮缩合中间体；

② 闭环阶段：邻位吡嗪环氮发生分子内进攻，形成新的C—N键；

③ 产物形成阶段：环状中间体经过脱水和互变异构，生成稠合内酰胺。

分子内反应的两个反应位点已经由吡嗪骨架连接，不需要两个独立分子重新碰撞和定向。这种结构安排提高了五元环形成的可能性，也减少了中间体参与其他分子间副反应的机会。

2.4 底物范围反映的反应控制因素

        该反应可以兼容芳香醛、部分脂肪醛和多类杂芳香醛[1]。不同醛底物的反应结果没有呈现简单的线性电子效应，说明最终收率由多个步骤共同决定。

可能影响反应结果的主要因素包括：

① 初始缩合效率

醛羰基的亲电性影响其与酰胺相关含氮位点的反应速度。

② 环化中间体的构象与稳定性

醛取代基的体积和空间取向会影响吡嗪环氮接近反应中心的难易程度。

③ 杂原子与TMSCl的相互作用

杂芳香醛中的氮、氧或硫原子可能与硅试剂相互作用，改变有效TMSCl浓度及中间体反应性。

④ 脱水与互变异构效率

不同取代基会影响环状中间体脱水以及产物互变异构的相对速率。

⑤ 产物稳定性与分离回收率

分离收率还可能受到产物稳定性、溶解性和纯化回收率的影响，因此不一定等同于实际转化率。

        富电子和缺电子芳香醛均可参与反应，表明芳香醛的电子性质并非唯一控制因素。杂芳香醛的收率对杂原子位置和取代方式较为敏感，可能与杂原子配位、竞争硅基化和中间体稳定性有关。

        对于带有羟基等易硅基化官能团的吡嗪甲酰胺，其反应性可能受到竞争硅基化、氢键和质子转移的影响；具体影响需要通过对应底物实验确认。

3 CuCN介导3-亚甲基异吲哚啉酮的形成

3.1 从芳基氰化到串联成环

        第二项研究原计划以邻卤代苯乙酮为底物，通过Rosenmund–von Braun型反应制备邻乙酰基苯甲腈。反应在CuCN和DMF/叔丁醇/水体系中进行，主要产物为3-亚甲基异吲哚啉-1-酮[2]。

代表性反应条件为：

① 底物：邻卤代苯乙酮；

② 氰化试剂：CuCN；

③ 混合溶剂：DMF/叔丁醇（tert-butanol，t-BuOH）/水，体积比3∶3∶2；

④ 反应温度：110 ℃；

⑤ 反应时间：20小时。

代表性底物的目标产物分离收率为92%，反应终点未观察到腈类中间体残留[2]。

可能的反应路径示意

邻卤代苯乙酮

       │ CuCN介导芳基氰化

       ↓

邻乙酰基苯甲腈或铜结合的相关含氮中间体

       │ 水合或酰胺化

       ↓

酰胺或与其反应性等效的含氮中间体

       ↓

含氮位点可能对酮羰基发生分子内进攻

       ↓

环状羟基中间体

       ↓

脱水形成环外C=C双键

       ↓

3-亚甲基异吲哚啉-1-酮

这一反应将芳基氰化、含氮官能团转化、分子内成环和脱水连接为连续过程。

3.2 芳腈在连续反应中的作用

        Rosenmund–von Braun型反应通常以芳腈为目标产物。在该体系中，芳腈更适合作为后续成环的前体理解。

        邻乙酰基苯甲腈中同时存在腈基和邻位酮羰基。从产物的原子连接关系看，氰基碳和氮需要进一步转化为内酰胺羰基碳和氮。由此可提出一种可能路径：芳腈在含水反应介质中转化为酰胺，或形成与酰胺具有类似后续反应性的含氮中间体；该含氮位点随后与邻位酮羰基发生分子内反应。

从产物结构推导，反应可能按照以下顺序进行：

① 芳基卤化物可能首先在CuCN作用下转化为芳腈或铜结合的含氰物种；

② 该含氰物种可能进一步发生水合或酰胺化；

③ 所形成的含氮位点可能对邻位酮羰基发生分子内亲核加成；

④ 环状羟基中间体随后脱水，形成环外亚甲基。

反应终点未检测到芳腈，说明芳腈在反应终点时未明显残留；这一结果不能排除芳腈在反应早期或中期短暂形成后被继续消耗。目前至少存在两种可能解释：

① 芳腈未以可检测的游离形式明显积累，而是经铜结合的含氰或含氮物种进入后续反应；

② 游离芳腈形成后较快发生后续水合、环化，其稳态浓度较低。

预先合成邻乙酰基苯甲腈并单独进行转化实验，可用于判断游离芳腈是否属于实际反应中间体。

3.3 邻位结构促进内酰胺环形成

邻位乙酰基在反应中承担两项结构功能。

3.3.1 提供分子内加成的羰基

        腈基或其水合产物位于乙酰基邻位。酰胺或相关含氮中间体中的氮与邻位酮羰基处于适合构建五元环的位置，因而具备发生分子内加成的几何条件。

        如果两个官能团位于间位或对位，则难以按照相同方式形成五元环。这说明邻位排列是该连续反应的重要结构基础。

3.3.2 提供环外亚甲基的碳骨架

        乙酰基中的甲基碳最终转化为环外亚甲基。分子内加成形成3-羟基环状中间体后，原乙酰基甲基上的氢与3位羟基发生形式上的脱水消除，生成环外C=C双键。

        含氮位点 + 邻位酮羰基 ⟶ 分子内加成并闭环 ⟶ 3-羟基环状中间体 ⟶ 脱水消除⟶ 环外亚甲基产物

        内酰胺环的形成和环外双键的形成属于两个连续但可区分的步骤。

3.4 无α-氢底物支持分步反应路径

研究使用缺少适当α-氢的二芳基酮底物时，获得了稳定的环状羟基加成产物，而不是相应的环外烯烃[2]。

这一实验结果支持以下反应顺序：

① 含氮中间体仍可对邻位酮羰基发生分子内进攻；

② 分子内加成生成环状羟基或氨基醇中间体；

③ 底物缺少可参与消除的α-氢，后续脱水受到限制；

④ 反应停留在羟基中间体阶段。

该结果将“分子内成环”和“脱水形成环外双键”区分为两个步骤，为“先闭环、后脱水”的分步路径提供了结构支持。

3.5 CuCN在反应中的关键作用

        以氰化锌Zn(CN)₂替代CuCN时，未能获得相同的整体转化[2]，说明另一种氰源不能简单复制CuCN的反应效果。该对照同时受到氰基转移能力、溶解度、金属中心和反应物种形态等因素影响，因此不能单独证明铜参与了后续腈水合或分子内环化。

        CuCN最明确且与经典反应性一致的作用，是介导芳基卤化物的氰化。铜是否继续参与含氰物种水合、酮羰基活化或分子内环化，仍需进一步对照实验判断。

可用于区分铜和氰根作用的实验包括：

① 使用其他铜盐与独立氰源的组合；

② 使用不含铜的可溶性氰源；

③ 研究预制邻乙酰基苯甲腈在无铜条件下的转化；

④ 研究预制邻乙酰基苯甲酰胺的独立环化；

⑤ 比较不同水含量下腈、酰胺和环化产物的比例。

3.6 混合溶剂对连续反应的调节

DMF、t-BuOH和水共同组成该反应的混合溶剂体系。

各组分可能产生以下影响：

① DMF可能提高有机底物与部分铜物种的溶解或分散程度，并有利于极性中间体存在；

② 水可能参与含氰物种的水合，并为相关质子转移过程提供质子来源；

③ t-BuOH主要作为共溶剂调节介质极性、底物及无机物种的溶解或分散状态和水活度；其是否直接参与关键质子转移尚无直接证据。

混合溶剂的作用体现在各步骤速率的协调。如果氰化速度较快而腈基水合较慢，芳腈可能积累；如果水合和环化速度较快，反应终点则以异吲哚啉酮为主。

4 两项反应共有的成环规律

4.1 反应条件决定中间体能否继续转化

TMSCl/DMF体系和CuCN混合溶剂体系都包含多个相互关联的化学过程。

在TMSCl/DMF反应中，条件同时影响羰基活化、杂原子硅基化、缩合平衡和脱水过程。

在CuCN反应中，条件依次影响芳基氰化、含氮官能团水合、分子内加成和脱水消除。

反应结果由各步骤的相对速度共同决定。某一步发生后，中间体能否及时进入下一步，会直接影响最终产物组成。

4.2 底物中反应位点的排列决定成环能力

两项反应均依赖适合形成五元环的官能团排列。

① 吡嗪-2-甲酰胺中，酰胺氮与邻近吡嗪环氮可通过醛碳连接，形成稠合五元环；

② 邻乙酰基芳腈或芳酰胺中，含氮位点与邻位酮羰基可发生分子内加成，形成异吲哚啉酮五元环。

这种由分子骨架预先确定的空间关系，可降低成环所需的构象调整，并提高分子内反应相对于分子间副反应的竞争力。

4.3 后续反应持续消耗前体中间体

部分候选中间体在反应终点未被观察到或未明显残留，这可能与其被后续成环和脱水过程连续消耗有关。

在TMSCl/DMF体系中，醛—酰胺缩合中间体继续发生分子内C—N键形成和脱水，最终转化为稠合内酰胺。

在CuCN体系中，含氰或酰胺类中间体继续发生水合、内酰胺化和脱水，最终形成3-亚甲基异吲哚啉-1-酮。

主要产物的形成比例不仅取决于第一步反应速度，也取决于中间体进入后续反应后是否容易发生逆转。若后续成环和脱水相对于逆反应足够快，就可能持续消耗前体中间体，使整体反应向环状产物方向推进。

5 异常产物的反应路径验证

5.1 确定产物形成阶段

异常产物可能在加热反应中形成，也可能在浓缩、酸碱处理或柱层析过程中产生。

反应过程中的分时取样可以回答以下问题：

① 目标杂环在何时开始出现；

② 是否存在先增加后减少的中间体；

③ 原料消耗与产物生成是否同步；

④ 后处理条件是否改变产物组成。

对于CuCN体系，若芳腈在反应早期增加、随后减少，同时异吲哚啉酮持续增加，将为芳腈中间体路径提供较直接的证据。

5.2 通过预制中间体拆分连续反应

将可能的中间体独立合成并重新投入反应，可用于判断其是否具备后续转化能力。

具有较高验证价值的实验包括：

① 将醛—酰胺缩合物置于TMSCl/DMF中，观察其能否继续形成咪唑并吡嗪酮；

② 将邻乙酰基苯甲腈置于含水混合溶剂中，观察其能否形成异吲哚啉酮；

③ 将邻乙酰基苯甲酰胺置于无CuCN条件下，考察其能否独立环化；

④ 改变水含量，比较腈、酰胺和环化产物的比例；

⑤ 尝试在低温或缩短反应时间条件下捕获环状羟基中间体。

这些实验可以把整体反应拆分为缩合、氰化、水合、环化和脱水等独立步骤。

需要注意，预制化合物能够转化为产物，只能说明其作为中间体在化学上具有可行性；要确认其位于实际主反应路径上，还应结合时间曲线、原位检测、动力学或同位素标记结果。

5.3 使用结构诊断底物识别关键官能团

底物范围研究除了评价方法适用性，还可以用于判断各官能团在反应中的作用。

TMSCl/DMF体系可重点比较：

① 改变吡嗪环氮位置的底物；

② 删除可能参与闭环的杂环氮；

③ 调整甲酰胺与环氮的相对位置；

④ 引入羟基或其他易硅基化官能团；

⑤ 将吡嗪环替换为其他氮杂芳环。

CuCN体系可重点比较：

① 将乙酰基由邻位移至间位或对位；

② 使用缺少α-氢的酮底物；

③ 将酮羰基替换为醛、酯或酰胺；

④ 分别使用预制芳腈和芳酰胺；

⑤ 改变芳基卤素种类和芳环电子性质。

能够阻断某一步反应的底物，通常比结构相近且均能获得产物的底物更有助于判断反应顺序。

5.4 克级实验验证放大可操作性

CuCN反应在1克规模实验中获得约89%的目标产物收率[2]。该反应在一次约1克规模实验中获得约89%的目标产物分离收率[2]，初步表明其具有克级操作可行性，为进一步放大研究提供了实验依据。后续工艺评价还需要考察：

① 氰化物的投料方式和安全控制；

② 反应热、气体生成、压力变化及潜在热失控风险的量热评估；

③ 铜残留和产品纯化；

④ 含氰、含铜废液的处理；

⑤ DMF和t-BuOH的回收；

⑥ 水含量、搅拌和传质对反应结果的影响；

⑦ CuCN及含氰废物应按照氰化物专项安全规程操作，避免含氰体系被非受控酸化；CuCN具有较高毒性，在酸性条件下存在释放HCN的风险；

⑧ TMSCl沸点低于反应温度且遇水可生成HCl，100 ℃密闭反应应使用适配的耐压设备，并评估蒸气压、腐蚀和泄压风险。

克级收率反映实验室放大的可操作性。更大规模的工艺可行性需要结合安全性、杂质控制、设备适配和废物处理进行综合评价。

6 TMSCl/DMF环缩合与CuCN串联成环相关代表化学品

表1 核心反应试剂与溶剂

表2 关键杂环与邻卤代芳基酮底物

表3 醛类底物与反应适用范围研究

注：表中所列醛类包括文献报道的代表性底物及可用于底物范围研究的候选化合物，并非均已在文献[1]所述反应中逐一验证。具体反应适用性、转化率和产物收率应以原始文献或实际实验结果为准。产品货号、规格、纯度及COA等信息请以阿拉丁官网或最新产品资料为准。

参考文献

[1] ChemRxiv preprint. DOI: 10.26434/chemrxiv.15005744/v1.

[2] Banik T, Kaliappan K P. A serendipitous one-pot cyanation/hydrolysis/enamide formation: Direct access to 3-methyleneisoindolin-1-ones[J]. Chemistry—A European Journal, 2021, 27(2): 628–633. DOI: 10.1002/chem.202003209.

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