酰胺键形成中缩合剂选型的判断逻辑：活化路径、副反应、差向异构化、后处理与安全性
酰胺键形成中缩合剂选型的判断逻辑：活化路径、副反应、差向异构化、后处理与安全性
导读
酰胺键形成并不只是“选一个能活化羧酸的试剂”这么简单。许多缩合体系都能把酸和胺连接起来，但它们把羧酸导入的活化路径并不相同，形成的活化中间体不同，最容易出现的副反应不同，留下的副产物和残留也不同。真正影响实验结果的是这条活化路径是否适合当前底物、是否容易诱发差向异构化或消旋、粗品是否容易变脏、后处理是否变难，以及是否适合进一步放大。关于缩合剂的经典总论与综述都强调，比较缩合体系时，更有意义的切入点是活化路径及其实际实验表现，而不是停留在经验配方层面。
在肽、氨基酸和其他手性酰胺体系中，缩合剂的差别尤其重要，因为它会直接影响产物是否发生差向异构化或消旋。差向异构化并不只是由某一种缩合剂单独决定，而通常与多个因素共同有关，包括活化中间体的类型、活化时间长短、碱的种类和用量、溶剂、温度，以及底物本身对差向异构化的敏感程度。对这类反应来说，真正需要重点控制的，通常不是简单判断“哪种试剂更容易消旋”，而是尽量把活化条件管住，避免底物在高风险活化状态下停留过久。
1. 判断缩合剂之前，先看四个决定实验表现的问题
关注维度 | 需要先看清的核心问题 | 最终会影响什么 |
活化路径 | 羧酸首先被导入哪类活化中间体 | 反应速度、底物适配性、位阻容忍度 |
差向异构化风险 | 活化中间体是否容易进入易差向异构化的旁路 | 手性保持、肽段质量、后续构效判断 |
副产物与残留 | 反应结束后主要留下什么类型的杂质 | 粗品纯度、分离难度、分析方法设计 |
安全与放大 | 试剂及其相关副产物的热稳定性、致敏性与危险性如何 | 工艺可放大性、实验室与生产条件下的安全性 |
这四项并不是彼此独立的问题，而是一条连续链条：活化路径决定中间体，中间体决定主要副反应，副反应进一步影响粗品状态、纯化难度和安全压力。
2. 常见缩合路径的主要差别
活化逻辑 | 代表体系 | 关键中间体或关键转化 | 主要优势 | 需要警惕的问题 | 适合优先考虑的情形 |
碳二亚胺活化路径 | DCC、DIC、EDC·HCl | O-acylisourea（O-酰基异脲） | 条件成熟，应用广，便于与添加剂组合优化 | N-酰基脲等不可逆副产物、恶唑啉酮相关差向异构化风险 | 常规酰胺化；希望在经典体系上做条件微调 |
碳二亚胺 + 添加剂辅助活化路径 | 碳二亚胺 + HOBt / HOAt / Oxyma / K-Oxyma / NHS | OBt / OAt / Oxyma / NHS 型活性酯或相关活化状态 | 常有利于减少 O-酰基异脲停留时间，改善成键效率并帮助控制副反应 | 仍需控制碱、温度和预活化；不同添加剂的安全性、稳定性和适用场景并不相同 | 经典碳二亚胺体系需要进一步优化副反应、活化酯路径或差向异构化表现时 |
预组装高效主缩合剂路径 | HBTU、TBTU、HATU、PyBOP、PyAOP、COMU、TOTU | 由试剂自身导入的高反应性活化状态 | 常有利于困难偶联、位阻底物和缩短高风险活化阶段 | 不同主缩合剂家族的离去基、反应性和安全性并不相同；碱、温度和预活化时间仍会显著影响结果 | 位阻较大、胺亲核性偏低或对耦合效率要求较高的体系 |
膦酸酐活化路径 | T3P〔丙基膦酸酐〕 | 膦酸参与的活化酰基中间体 | 在部分底物和工艺情形下可兼顾较低差向异构化、后处理与放大可行性 | 并非所有场景都优于传统体系，仍需结合底物、碱和操作条件评估 | 需要兼顾差向异构化控制、清洁度和工艺适配性的体系 |
酰基咪唑路径 | CDI〔1,1′-羰基二咪唑〕 | Acyl imidazole（酰基咪唑） | 路径清楚，可分步设计，便于分别优化活化与成键 | 未必总是最快；酰基咪唑形成效率本身会受底物状态与条件影响 | 需要先形成明确活化中间体，再进入后续转化的体系 |
其他替代型活化路径 | DMTMM、CMPI、TCFH、EEDQ、BOP-Cl 等 | 三嗪型、吡啶鎓型、甲脒鎓型或其他高反应性活化中间体 | 可提供与传统碳二亚胺或脲鎓/膦鎓体系不同的活化逻辑 | 各体系适用边界差别较大，不宜简单按“强弱”一概而论 | 需要比较不同活化逻辑、优化特殊底物或寻找替代路径的体系 |
3. 副产物与相关问题要分开看：不可逆副产物、差向异构化、残留杂质与安全风险并不是同一类问题
类型 | 代表来源 | 为什么重要 |
不可逆副产物 | N-酰基脲等 | 会直接消耗已活化的羧酸组分，降低有效成键机会，并且通常难以通过简单补料挽回。 |
差向异构化相关路径 | 恶唑啉酮相关路径等 | 会改变 α-位立体化学，影响肽段质量、纯度判断以及后续生物学结果解释。 |
增加纯化负担的残留 | 苯并三唑类离去基、咪唑、膦酸相关残留等 | 不一定导致反应失败，但常会增加粗品复杂度、分离难度和分析负担。 |
安全与职业暴露相关问题 | HOBt 的能量学危险、部分肽缩合剂的致敏性与刺激性等 | 会直接影响频繁使用、放大使用以及工艺转移时的安全性和可实施性。 |
这些问题虽可能在同一反应中同时出现，但性质并不相同，判断时应分开看。某一体系即使成键顺利，也可能因不可逆副产物、残留难清或安全负担较大，而不适合作为更优选择。
4. 差向异构化控制的关键，在于活化阶段的管理
对于手性羧酸、肽酸和片段偶联，差向异构化风险主要出现在活化阶段。影响这一过程的关键因素，包括活化中间体的性质、预活化时间、碱的种类和用量以及反应温度。对这类底物来说，真正需要控制的是活化阶段是否被拉长、是否在不合适的条件下停留过久。实验上值得关注的，通常是下面几项：
需要控制的环节 | 实验上应重点注意什么 |
活化时间 | 尽量缩短预活化时间，避免活化后长时间停留再加胺 |
碱条件 | 避免不必要的强碱或过量碱，减少 α-位去质子化机会 |
温度 | 对敏感底物尽量避免升温活化，必要时优先在较温和条件下比较体系 |
活化路径 | 优先考虑能较快进入有效酰基转移过程、并减少高风险中间体停留的体系 |
5. 纯化与安全会直接影响缩合路径的实际可用性
缩合路径的实际可用性，至少要从下面几个方面判断：
判断问题 | 需要关注什么 |
粗品是否干净 | 目标产物之外是否伴随较多难分离杂质 |
残留是否易处理 | 离去基、添加剂、副产物是否容易通过洗涤、萃取或柱纯化去除 |
当前规模下是否安全 | 试剂和相关残留在当前实验规模下是否存在明显热稳定性、危险性或职业暴露问题 |
是否适合继续放大或频繁使用 | 小试可行的体系，是否也适合更大规模或长期重复使用 |
实用的选型，关键不只是看哪条路径能够顺利成键，而是看哪条路径在成键效率、立体化学保持、粗品处理和安全性之间更平衡。对实验和工艺而言，纯化负担重、残留难清或安全压力较大的体系，即使转化顺利，也未必优于转化率略低但更干净、更易放大、更安全的体系。
6. 按科研或实验目标判断缩合路径的优先级
当前任务 | 更适合优先考虑的路径 | 主要原因 | 需要同步关注的问题 |
常规小分子酰胺化，底物不太敏感 | 可优先从碳二亚胺路径或其他成熟直接活化路径入手；需要分步控制时再重点考虑 CDI 路径 | 碳二亚胺路径成熟、常见，便于快速建立基础条件；CDI 更适合需要先活化、再进入后续成键或转化的体系 | 不要忽略不可逆副产物、残留清除和后处理负担 |
位阻较大、胺亲核性较低、偶联偏困难 | HBTU、HATU、PyBOP、PyAOP、COMU、TOTU 等高效主缩合剂路径 | 更容易较快进入有效酰基转移状态，常用于困难偶联 | 预活化时间、碱和温度仍会明显影响结果 |
易差向异构化的手性羧酸、肽酸或片段偶联 | 能缩短高风险活化阶段的体系，如 OAt / Oxyma 辅助路径、部分高效主缩合剂或 T3P 路径 | 重点是减少差向异构化，而不只是追求更高瞬时活性 | 活化时间、碱用量和温度通常比试剂本身更关键 |
需要兼顾工艺放大、粗品清洁度和安全性 | T3P、CDI 及其他更便于工艺评估的路径 | 这类路径在部分体系中更便于平衡差向异构化、后处理和工艺可实施性 | 仍需结合残留处理、热稳定性和职业暴露风险评估 |
需要先形成明确活化中间体，再做后续转化 | CDI 路径 | 酰基咪唑路径明确，便于把活化步骤与后续成键步骤分开优化 | 酰基咪唑形成效率与后续成键速率需分别考察 |
想比较不同活化逻辑本身的优缺点 | DMTMM、CMPI、TCFH、EEDQ、BOP-Cl 等替代型路径 | 可直接比较三嗪型、吡啶鎓型、甲脒鎓型和其他活化逻辑在不同底物上的表现 | 不宜只按“反应性更高”来做单一判断 |
7.缩合剂选型与活化路径相关产品选用指引（按科研或实验目标选表1–表4）
当前科研或实验目标 | 建议优先看哪张表 | 为什么优先看这张表 | 建议联动看哪张表 | 导航说明 |
想先建立对缩合剂体系的整体认识，分清哪些是主缩合剂，哪些是活化添加剂，哪些是碱或助催化组分 | 表3、表4 | 表3集中的是 DCC、DIC、EDC·HCl、CDI、EEDQ、CMPI、TCFH、DMTMM、BOP-Cl 这类经典或替代型羧酸活化剂；表4集中的是 HATU、HBTU、TBTU、COMU、TOTU、PyBOP、PyAOP 等高效主缩合剂，最适合先把缩合体系的主体框架搭清楚 | 再看表1、表2 | 先分清“谁负责直接活化羧酸”，再看“哪些组分负责调碱性、促进活化酯形成和控制副反应”，更容易建立完整选型逻辑 |
想先搭一个常规酰胺化或多肽偶联的基础条件，确定常用碱、酸捕获剂和助催化组分怎么选 | 表1 | 表1集中的是吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉、1-甲基咪唑这类最常与缩合体系配套使用的碱和助催化组分，最适合先确定基础反应框架 | 再看表3、表4 | 先把碱和助催化体系选稳，再根据底物难度决定配哪类主缩合剂或活化剂，实验上更顺手 |
想围绕碳二亚胺体系展开研究，比较 DCC、DIC、EDC·HCl 与不同活性酯添加剂的组合效果 | 表2、表3 | 表3提供 DCC、DIC、EDC·HCl 这些核心碳二亚胺活化剂；表2提供 HOBt、HOAt、Oxyma、K-Oxyma、NHS 这类常见添加剂，正好构成最典型的组合筛选体系 | 再看表1 | 这一路最适合研究活化路径、副反应控制、差向异构化管理和后处理差异；碱种与碱量通常还要回到表1中继续配套筛选 |
想比较高效主缩合剂之间的差别，选择适合常规偶联、困难偶联或片段缩合的主试剂 | 表4 | 表4汇集了 OBt 型、OAt 型、Oxyma 型及膦鎓型高效主缩合剂，最适合直接比较主缩合剂家族之间的反应效率、底物适配性和应用场景 | 再看表1、表2 | 如果研究重点是“主缩合剂本体怎么选”，表4最集中；后续再结合表1和表2微调碱与添加剂体系 |
想重点控制差向异构化、副反应和活化酯路径，尤其面对手性羧酸、肽酸或敏感片段偶联时 | 表2 | 表2中的 HOAt、HOBt、Oxyma、K-Oxyma、NHS 都与活性酯形成和副反应控制直接相关，是优化差向异构化和成键窗口时最值得先看的组分 | 再看表4、表3 | 先选合适的添加剂路径，再决定是配合碳二亚胺体系还是直接改用 COMU、DEPBT、HATU、PyAOP 等更偏高效或低差向异构化取向的主缩合剂 |
想研究除脲鎓/膦鎓主缩合剂之外的替代性羧酸活化路径，比较不同活化逻辑的优缺点 | 表3 | 表3同时包含 CDI、EEDQ、CMPI、TCFH、DMTMM、BOP-Cl 等不同类型活化剂，最适合做“不同活化逻辑”之间的路径比较 | 再看表1、表2 | 这一表更适合做方法学或机理导向筛选，例如比较酰基咪唑路径、吡啶鎓路径、甲脒鎓路径和三嗪路径在不同底物上的表现 |
想做水相偶联、生物偶联，或希望在较温和条件下先建立可预活化的活性酯路线 | 表2、表3 | 表2中的 NHS 是经典活性酯构建组分，表3中的 EDC·HCl、DMTMM 又是这类温和或水相偶联中最常见的主活化剂，二者联动最有代表性 | 再看表1 | 这类研究通常更关注活性酯稳定性、介质适应性和后处理便利性，先看表2和表3更贴近实际需要 |
想解决位阻大底物、低亲核性胺或困难酰胺化问题，优先筛选反应性更高的路线 | 表4 | 表4中的 HATU、PyAOP、PyBOP、COMU、DEPBT 等更常用于高难度偶联；适合先从高效主缩合剂里筛选可能更有效的体系 | 再看表3、表1 | 如果表4中的常规高效主缩合剂仍不理想，可进一步联动表3中的 TCFH、CMPI 等替代活化剂，再配合表1优化碱和助催化条件 |
想把“主缩合剂—添加剂—碱”三部分拆开研究，系统分析各组分对反应结果的影响 | 表1、表2、表4 | 表1对应碱和助催化组分，表2对应活性酯与副反应调控组分，表4对应主缩合剂本体；三表联动最适合做体系化筛选 | 再看表3 | 此方法适合做条件矩阵优化：先固定主缩合剂，再换添加剂和碱；或者先固定碱和添加剂，再比较不同主缩合剂 |
表1｜缩合反应常用碱与助催化组分
分类 | Cas编号 | 阿拉丁货号 | 名称 | 规格或纯度 | 产品特色与应用 |
有机碱 / 酸捕获剂 | 110-86-1 | 吡啶 | 无水级, ≥99.8% | 常作有机碱和酸捕获剂使用，也可在活性酯、酸酐或酰氯参与的酰胺化中吸收酸性副产物；适合做基础缩合条件筛选。 | |
有机碱 / 酸捕获剂 | 121-44-8 | 三乙胺 | 无水级, ≥99.5%, Water≤50 ppm | 常用非位阻叔胺碱，用于中和偶联过程中生成的酸；适合与酸氯、活性酯和部分缩合剂配合进行常规酰胺化。 | |
位阻有机碱 / 缩合助碱 | 7087-68-5 | N,N-二异丙基乙胺 | 精馏级, ≥99.5% | 位阻较大、亲核性较低，常与 HATU、HBTU、TBTU、COMU 等配合用于溶液相或固相多肽缩合；有利于减少碱对活化中间体的直接干扰。 | |
叔胺碱 / 缩合助碱 | 109-02-4 | N-甲基吗啉 | ≥99%(GC) | 常用叔胺碱，常与碳二亚胺、脲鎓或膦鎓体系配合调节反应碱性；适合常规酰胺化和多肽偶联。 | |
亲核碱 / 酰基转移助剂 | 616-47-7 | 1-甲基咪唑 | ≥99% | 兼具碱性与亲核助催化能力，常与高反应性活化剂配合形成更活泼的酰化中间体；适合困难酰胺化和快速成键条件。 |
表2｜活性酯形成与差向异构化控制添加剂
分类 | Cas编号 | 阿拉丁货号 | 名称 | 规格或纯度 | 产品特色与应用 |
OAt 型活性酯添加剂 | 39968-33-7 | 1-羟基-7-氮杂苯并三唑（HOAt） | ≥99% | 常作抑制差向异构化和促进偶联的添加剂，与碳二亚胺或高效缩合剂并用可加快形成活性酯；适合位阻较大或易差向异构化底物。 | |
Oxyma 型活性酯添加剂 | 3849-21-6 | 2-肟氰乙酸乙酯 | ≥98% | 常与 DIC、DCC、EDC 等配合使用，促进形成 Oxyma 活性酯并抑制副反应；适合常规及低差向异构化酰胺化、多肽偶联。 | |
NHS 活性酯添加剂 | 6066-82-6 | N-羟基琥珀酰亚胺 (NHS) | ≥98% | 常用于将羧酸转化为较稳定的 NHS 活性酯；适合 EDC/NHS 体系、水相偶联以及需预先制备活性酯的实验。 | |
OBt 型活性酯添加剂 | 123333-53-9 | 1-羟基苯并三唑一水合物 | ≥97% | 经典苯并三唑型添加剂，常与碳二亚胺并用以降低副反应并改善成键效率；适合常规多肽和酰胺化条件。 | |
Oxyma 型活性酯添加剂 | 158014-03-0 | K-Oxyma | ≥97% | Oxyma 的钾盐形式，常与碳二亚胺配合用于溶液相或固相偶联；适合兼顾活性、差向异构化控制和操作安全性的条件筛选。 |
表3｜经典羧酸活化剂与替代型缩合剂
分类 | Cas编号 | 阿拉丁货号 | 名称 | 规格或纯度 | 产品特色与应用 |
喹啉型缩合剂 | 16357-59-8 | 2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ) | ≥99% | 经典喹啉型缩合剂，可直接活化羧酸用于酰胺和肽键形成；适合无须额外加入 HOBt、HOAt 类添加剂的简化偶联条件。 | |
碳二亚胺缩合剂 | 538-75-0 | N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC) | ≥99% | 经典碳二亚胺缩合剂，常用于酰胺、酯和脱水反应；适合与 HOBt、HOAt、Oxyma 配合进行多肽和小分子酰胺化。 | |
酰基咪唑路径活化剂 | 530-62-1 | N,N'-羰基二咪唑（CDI） | ≥99% | 通过形成酰基咪唑中间体活化羧酸；适合分步控制的酰胺化、尿素/碳酸酯相关转化及对后处理有要求的实验。 | |
碳二亚胺缩合剂 | 693-13-0 | N,N′-二异丙基碳二亚胺(DIC) | ≥98.5% | 常用液体碳二亚胺，便于加料，常与 Oxyma、HOBt 等配合用于固相或溶液相多肽合成；适合常规肽键构建。 | |
吡啶鎓型活化剂 | 14338-32-0 | 2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓 | ≥98%(T) | 吡啶鎓型活化剂，可将羧酸导入更活泼的酰化中间体；适合酰胺化、内酰胺化以及对条件温和性有要求的底物。 | |
水溶性碳二亚胺缩合剂 | 25952-53-8 | 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐 | ≥98% | 水溶性碳二亚胺，常与 NHS、HOBt、Oxyma 配合用于酰胺键形成；适合水相偶联、生物偶联及常规酰胺化。 | |
甲脒鎓型高反应性活化剂 | 94790-35-9 | N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐 | ≥98% | 高反应性甲脒鎓活化剂，常与 1-甲基咪唑配合生成更活泼的酰化中间体；适合位阻较大酸/胺的困难酰胺化。 | |
三嗪型缩合剂 | 3945-69-5 | 4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物水合物（DMTMM） | ≥97% | 三嗪型缩合剂，可在温和条件下活化羧酸并与胺偶联；适合水相或含醇溶剂体系，以及对操作简便性要求较高的酰胺化。 | |
膦酰氯型缩合剂 | 68641-49-6 | 双（2-氧代-3-噁唑烷基）次磷酰氯 | ≥97% | 膦酰氯型缩合剂，可通过混合酸酐样活化实现酰胺或酯形成；适合 N-甲基氨基酸等较难偶联底物以及需控制差向异构化的条件。 |
表4｜高效主缩合剂：OBt、OAt、Oxyma 与膦鎓/脲鎓体系
分类 | Cas编号 | 阿拉丁货号 | 名称 | 规格或纯度 | 产品特色与应用 |
OAt 型高效缩合剂 | 148893-10-1 | O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU) | ≥99% | 高活性 OAt 型缩合剂，常用于溶液相和固相多肽合成；对位阻较大底物、N-烷基胺和困难偶联通常表现较好。 | |
OBt 型高效缩合剂 | 94790-37-1 | 苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU) | ≥99% | 经典 OBt 型高效缩合剂，适合常规多肽偶联和小分子酰胺化；常与 DIPEA、NMM 等碱配合使用。 | |
膦鎓型 OBt 缩合剂 | 128625-52-5 | 1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐 | ≥98% | 膦鎓型 OBt 缩合剂，广泛用于固相和溶液相多肽合成；适合片段缩合、环化及需要避免部分脲鎓副反应的条件。 | |
低差向异构化取向缩合剂 | 165534-43-0 | 3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮(DEPBT) | ≥98% | 常用于需要控制差向异构化的酰胺化和多肽偶联；适合手性羧酸、位阻较大底物及敏感片段缩合。 | |
6-氯苯并三唑型高效缩合剂 | 330645-87-9 | 6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯 | ≥98% | 6-氯苯并三唑型高效缩合剂，常用于固相多肽合成和常规酰胺化；适合以较高反应效率替代部分 HBTU、TBTU 条件。 | |
Oxyma 型高效缩合剂 | 1075198-30-9 | COMU | ≥98% | Oxyma 型高效缩合剂，常用于溶液相和固相多肽合成；适合兼顾高偶联效率与较低差向异构化风险的条件筛选。 | |
Oxyma 型缩合剂 | 136849-72-4 | O-[(乙氧羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐 | ≥98% | Oxyma 型缩合剂，副产物水溶性较好；适合溶液相多肽缩合和希望简化后处理的酰胺化条件。 | |
OBt 型高效缩合剂 | 125700-67-6 | O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯 | ≥98% | 经典 OBt 型缩合剂，常用于常规多肽合成、片段延伸和一般酰胺化；适合作为 HBTU 的四氟硼酸盐替代选择。 | |
膦鎓型 OBt 缩合剂 | 56602-33-6 | 卡特缩合剂 | ≥98% | 经典膦鎓型缩合剂，适合多肽和酰胺键形成；常用于对活性和收率要求较高的偶联体系。 | |
膦鎓型 OAt 缩合剂 | 156311-83-0 | 六氟磷酸(7-氮杂苯并三唑-1-氧基)三吡咯烷磷 | ≥97% | OAt 型膦鎓缩合剂，常用于困难肽键构建、片段缩合和大位阻底物偶联；适合对效率和立体化学保持要求较高的体系。 |
注：以上为阿拉丁代表产品，更多产品规格请关注文末产品清单或可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。
参考文献
[1] Valeur E, Bradley M. Amide Bond Formation: Beyond the Myth of Coupling Reagents. Chemical Society Reviews. 2009;38(2):606-631. doi:10.1039/B701677H.
[2] El-Faham A, Albericio F. Peptide Coupling Reagents, More than a Letter Soup. Chemical Reviews. 2011;111(11):6557-6602. doi:10.1021/cr100048w.
[3] Duengo S, Muhajir MI, Hidayat AT, Musa WJA, Maharani R. Epimerisation in Peptide Synthesis. Molecules. 2023;28(24):8017. doi:10.3390/molecules28248017.
[4] Dunetz JR, Xiang Y, Baldwin A, Ringling J. General and Scalable Amide Bond Formation with Epimerization-Prone Substrates Using T3P and Pyridine. Organic Letters. 2011;13(19):5048-5051. doi:10.1021/ol201875q.
[5] Sperry JB, Minteer CJ, Tao J, et al. Thermal Stability Assessment of Peptide Coupling Reagents Commonly Used in Pharmaceutical Manufacturing. Organic Process Research & Development. 2018;22(9):1262-1275. doi:10.1021/acs.oprd.8b00193.
[6] Graham JC, Trejo-Martin A, Chilton ML, Kostal J, Bercu J, et al. An Evaluation of the Occupational Health Hazards of Peptide Couplers. Chemical Research in Toxicology. 2022;35(6):1011-1022. doi:10.1021/acs.chemrestox.2c00031.
[7] Wehrstedt KD, Wandrey PA, Heitkamp D. Explosive Properties of 1-Hydroxybenzotriazoles. Journal of Hazardous Materials. 2005;126(1-3):1-7. doi:10.1016/j.jhazmat.2005.05.044.
[8] Engstrom KM. Practical Considerations for the Formation of Acyl Imidazolides from Carboxylic Acids and N,N′-Carbonyldiimidazole: The Role of Acid Catalysis. Organic Process Research & Development. 2018;22(9):1294-1297. doi:10.1021/acs.oprd.8b00121.
更多相关文章，详见下方：
缩合试剂的新平衡：DMT-TU 如何平衡反应活性、消旋控制与热危险性
从“高收率”到“保构型”：缩合体系的活化阶段风险、路线差异与选用思路
从高活性到综合评价：以 CTSOAt 为例看新型缩合试剂的设计思路
β-酰氧基烯基酰胺（AAAs）：一种值得关注的酰胺键与肽键构建新思路
从“先还原再酰化”到“直接成酰胺”：硝基及亚硝基底物与 α-酮羧酸的非常规酰胺键构建路线
危险品化学品经营许可证（带存储）