引言

         经典木脂素由两个C6–C3单元通过C8–C8′直接碳—碳键连接。以这一连接为共同基础，不同木脂素在侧链含氧官能团的氧化状态、分子内C–O连接以及附加C–C连接等方面存在差异，这些差异可改变分子的环系、氧化状态和不饱和程度，并形成二苄基丁烷型、四氢呋喃型、呋喃并呋喃型、二苄基丁内酯型、芳基四氢萘型、芳基萘型和二苯并环辛二烯型等木脂素骨架。[1,2]

         这些结构类型具有共同的8–8′连接，但成环方式和侧链氧化状态不同。C–O成环主要改变含氧环数量，侧链氧化可形成内半缩醛或内酯，新增C–C键则改变碳骨架的环化程度及共轭体系。三类结构变量构成8–8′木脂素骨架多样性的主要化学基础。本文所述“成环”“氧化”和“芳构化”用于概括不同骨架之间的形式结构关系，并不表示各类木脂素均沿同一线性生物合成途径依次转化。

1. 8–8′骨架中的主要结构变量

1.1 C8–C8′连接构成共同骨架基础

         国际纯粹与应用化学联合会（International Union of Pure and Applied Chemistry，IUPAC）命名体系以两个C6–C3单元之间的C8–C8′直接连接作为木脂素基本母体的重要结构依据。后续增加含氧环、内酯或新的碳环，属于这一基本母体上的进一步结构变化。[1]

         开环异落叶松脂素（secoisolariciresinol）、落叶松脂素（lariciresinol）、松脂素（pinoresinol）、马泰树脂醇（matairesinol）、鬼臼毒素（podophyllotoxin）以及五味子中的二苯并环辛二烯型木脂素虽然环系差异明显，均保留8–8′连接。[2]

1.2 C–O成环、侧链氧化和C–C成环形成不同骨架

8–8′木脂素的主要结构变化可概括为三类：

         这些结构变化并非彼此排斥。例如芳基四氢萘结构可以同时具有内酯，二苯并环辛二烯型木脂素则同时具有原有8–8′键和新增的芳环间C–C键。

2. C–O成环与四氢呋喃、呋喃并呋喃骨架

2.1 开放链二苄基丁烷型与含氧环骨架的结构关系

         开环异落叶松脂素是开放链8–8′木脂素的代表。两个芳香单元经含C8–C8′键的侧链相连，侧链不含分子内醚环，因此相较于四氢呋喃型和呋喃并呋喃型木脂素具有更多可旋转单键和较高的构象自由度。

         与开放链结构相比，含氧环骨架通过侧链分子内C–O连接限制分子的构象自由度。以连翘（Forsythia intermedia）中已验证的途径为例，NADPH依赖型松脂素/落叶松脂素还原酶（pinoresinol–lariciresinol reductase，PLR）催化(+)-松脂素依次还原为(+)-落叶松脂素和(−)-开环异落叶松脂素，使相应含氧环先后发生还原开环。[13]

2.2 一个C–O环形成四氢呋喃型木脂素

         落叶松脂素等化合物在8–8′连接基础上增加一个分子内醚环，形成四氢呋喃型木脂素。传统天然药物化学中常将这类结构称为“单环氧木脂素”。[3]

2.3 两个C–O环形成呋喃并呋喃骨架

         当8–8′骨架形成两个相关的C–O连接时，可形成呋喃并呋喃型（furofuran）木脂素。松脂素、丁香树脂酚（syringaresinol）和芝麻素（sesamin）均属于这一结构体系。[2]

两个含氧环使侧链进一步刚性化，同时产生多个立体中心。不同取代基和立体构型能够形成较多异构体。

3. 侧链氧化与二苄基丁内酯骨架

3.1 末端羟甲基氧化提高侧链氧化状态

         开放链8–8′木脂素的C9/C9′末端羟甲基可以进一步氧化。其中一个末端羟甲基先被氧化为醛，随后与另一末端羟基发生分子内环化，形成五元内半缩醛（lactol）中间体；该中间体继续氧化后形成γ-内酯。该过程提高了相应末端碳的氧化状态，并使开放侧链闭合为五元环。

         马泰树脂醇是这一结构转化的典型代表。NAD⁺依赖型开环异落叶松脂素脱氢酶（secoisolariciresinol dehydrogenase，SDH）能够以对映体选择性方式催化开环异落叶松脂素经内半缩醛中间体转化为马泰树脂醇。[4,5]

3.2 内酯化同时改变氧化状态和构象自由度

内酯形成不仅增加一个环，还伴随明显的官能团变化：

         ①伯醇相关碳转变为更高氧化状态；

         ②出现羰基C=O；

         ③分子内形成环状酯；

         ④原本较柔性的侧链被固定为五元环。

         因此，二苄基丁烷型与二苄基丁内酯型的区别，本质上是侧链氧化状态提高与分子内成环共同作用的结果。[6]

         马泰树脂醇、牛蒡子苷元（arctigenin）、扁柏脂素（hinokinin）和yatein是这一骨架的代表成员。

4. 新增C–C成环与芳基四氢萘、芳基萘骨架

4.1 第二条C–C键改变8–8′骨架拓扑

         C8–C8′键完成两个C6–C3单元之间的基本偶联后，芳环还可以进一步与另一单元的侧链形成新的C–C键。新的碳—碳连接使开放的二苄基丁烷相关结构形成六元碳环，从而进入环木脂素骨架体系。[1,2]

这种变化与四氢呋喃型木脂素的C–O成环不同：

         C–O成环主要建立含氧环；

         新增C–C成环直接改变碳骨架拓扑，并形成四氢萘或萘相关环系。

         环化后形成的六元环还可以具有不同的不饱和程度，由此产生芳基四氢萘、芳基二氢萘和芳基萘相关结构。

图1 8–8′环木脂素中芳基四氢萘、芳基二氢萘与芳基萘骨架的结构比较。[3] 三种骨架均体现了新增C–C成环形成的六元碳环，主要差异在于该环系的不饱和程度。左侧芳基四氢萘型具有较高氢化程度，中间芳基二氢萘型增加一个不饱和键，右侧芳基萘型形成芳香化萘环。

4.2 不饱和程度改变共轭体系和三维结构

         芳基四氢萘型（aryltetralin）具有较多sp³碳，环系可以形成多个手性中心，分子呈明显三维结构。随着不饱和度增加，芳基二氢萘骨架中的sp²碳比例提高。

         芳基萘型（arylnaphthalene）进一步形成芳香化萘体系，π共轭范围明显扩大，同时由多个饱和手性中心形成的三维结构特征相应减少。

         现代木脂素综述通常将芳基四氢萘型和芳基萘型列为经典主要骨架；芳基二氢萘型则代表介于二者之间的部分不饱和环木脂素骨架。[2]

5. 芳基四氢萘内酯与鬼臼毒素骨架

5.1 C–C成环和内酯可以同时存在

         芳基四氢萘和二苄基丁内酯并不是互相排斥的结构特征。一个木脂素分子可以同时具有附加C–C成环形成的碳环和侧链内酯。

         鬼臼毒素是典型的芳基四氢萘内酯型木脂素，其核心结构保留8–8′基本连接，同时含有由附加C–C成键形成的六元碳环、γ-内酯和多个连续立体中心。

         这一骨架将碳环构建、内酯形成和立体化学控制集中在同一分子中，也是芳基四氢萘木脂素合成研究长期关注的结构类型。

5.2 选择性C–C成环可用于鬼臼毒素骨架制备

         鬼臼毒素相关生物合成研究已经鉴定出能够催化关键氧化环化的酶。Li、Zhang和Renata在化学—酶法路线中利用2-酮戊二酸依赖型非血红素双加氧酶去氧鬼臼毒素合酶（deoxypodophyllotoxin synthase，DPS），催化(−)-yatein发生分子内氧化C–C偶联并转化为(−)-去氧鬼臼毒素，由此构建芳基四氢萘核心。该酶促反应还可用于若干相关芳基四氢萘木脂素的合成。[7]

         除酶催化氧化成环外，2025年Yin等报道，5-烯基丙二酸酯可先经构象辅助的I₂介导自由基C(sp³)–H碘代碳环化，随后发生内酯化，由此构建芳基四氢萘内酯骨架；该策略被用于9种该类环木脂素的不对称全合成。[8]

6. 芳环间C–C成键与二苯并环辛二烯骨架

         二苯并环辛二烯型（dibenzocyclooctadiene）木脂素在传统中药化学资料中也常称为联苯环辛烯类木脂素。[2,3]

         这类骨架保留C8–C8′连接，同时在两个芳环之间形成直接C–C键，由此闭合为构象受限的八元碳环体系；其基本母体仍属于8–8′木脂素。

图2 二苯并环辛二烯型木脂素基本骨架及γ-五味子素代表结构。[3] 左侧显示两个芳环与8–8′相关侧链共同构成的二苯并环辛二烯骨架；右侧γ-五味子素具有该类典型骨架以及多个甲氧基、亚甲二氧基等含氧取代。γ-五味子素（γ-schisandrin/γ-schizandrin）也是Schisandrin B的常用同义名称之一。

形成八元环后，芳环取代模式、联芳轴扭转角和八元环构象共同决定分子的三维结构；受阻旋转还可形成稳定的轴手性，因此五味子木脂素也是研究轴手性、构象和立体选择性的重要体系。

6.2 与联苯型新木脂素的结构区别

         厚朴酚和和厚朴酚等联苯型新木脂素不存在8–8′基本连接，两个C6–C3相关单元通过芳环间直接C–C键相连。

二苯并环辛二烯型木脂素则同时具有：

         8–8′连接 + 芳环间新增C–C连接。

         两类结构都可以出现联芳基，但基本连接关系不同。

7. 骨架构建对应的科研问题

7.1 环木脂素合成关注C–C成环效率与选择性

         芳基四氢萘和芳基萘木脂素的合成核心之一，是如何高效建立8–8′骨架之外的第二条C–C键。

         2026年Vasiutovich等报道，烯丙基苯可先经Ru催化烯烃复分解生成1,4-二芳基-2-丁烯，随后在甲磺酸或FeCl₃促进下经DDQ氧化成环，构建芳基萘型环木脂素；其中代表性芳基萘产物还可经选择性Birch还原转化为芳基四氢萘衍生物。该策略将8–8′连接的建立与后续氧化成环相衔接，为构建环木脂素的第二条C–C键提供了一条较短的化学合成路线。[9]

7.2 二苯并环辛二烯骨架的生物合成仍存在未解决步骤

         五味子二苯并环辛二烯型木脂素的完整形成途径尚未完全解析。[12]

         Qiang等鉴定了五味子中的松柏醇酰基转移酶ScCFAT，证明其能够催化松柏醇乙酰化，为候选途径中的早期前体转化提供了实验依据。[10]

         后续研究鉴定了异丁香酚合酶ScIGS1，并通过异源大肠杆菌体系证实其具有催化异丁香酚形成的活性；但异丁香酚是否以及如何继续进入二苯并环辛二烯型木脂素的形成过程，仍缺乏直接的酶学证据。[11]

目前关键的问题集中在：

         ①芳环间关键C–C键由何种酶体系建立；

         ②八元环的区域选择性和立体选择性如何控制；

         ③后续甲氧基化、亚甲二氧基形成等修饰的顺序；

         ④如何在异源体系中重建完整骨架。

         这些问题直接连接天然产物生物合成、酶工程和合成生物学研究。

8. 主要8–8′木脂素骨架的结构关系

9. 8–8′木脂素主要碳骨架代表化学品分类、结构特色与科研应用

表1 开放链、四氢呋喃型与呋喃并呋喃型8–8′木脂素

表2 二苄基丁内酯、芳基四氢萘内酯与芳基萘内酯型8–8′木脂素

表3 二苯并环辛二烯型8–8′木脂素

         注：以上为阿拉丁代表性科研相关产品，具体用途应结合产品规格、批次COA及目标反应或评价体系确定。更多产品规格、级别和COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。产品名称中开环异落叶松树脂酚、松脂醇和罗汉松脂酚分别对应正文中的开环异落叶松脂素、松脂素和马泰树脂醇。

参考文献

[1] Moss GP. Nomenclature of Lignans and Neolignans (IUPAC Recommendations 2000). Pure and Applied Chemistry. 2000, 72(8): 1493–1523. doi:10.1351/pac200072081493.

[2] Teponno RB, Kusari S, Spiteller M. Recent advances in research on lignans and neolignans. Natural Product Reports. 2016, 33: 1044–1092. doi:10.1039/C6NP00021E.

[3] 樊凯芳 主编. 图解新思维·中药化学. 北京：化学工业出版社，2023. ISBN 978-7-122-41829-6.

[4] Xia ZQ, Costa MA, Pelissier HC, Davin LB, Lewis NG. Secoisolariciresinol dehydrogenase purification, cloning, and functional expression: implications for human health protection. Journal of Biological Chemistry. 2001, 276(16): 12614–12623. doi:10.1074/jbc.M008622200.

[5] Moinuddin SGA, Youn B, Bedgar DL, et al. Secoisolariciresinol dehydrogenase: mode of catalysis and stereospecificity of hydride transfer in Podophyllum peltatum. Organic & Biomolecular Chemistry. 2006, 4: 808–816. doi:10.1039/B516563F.

[6] Runeberg PA, Brusentsev Y, Rendon SMK, Eklund PC. Oxidative transformations of lignans. Molecules. 2019, 24(2): 300. doi:10.3390/molecules24020300.

[7] Li J, Zhang X, Renata H. Asymmetric chemoenzymatic synthesis of (−)-podophyllotoxin and related aryltetralin lignans. Angewandte Chemie International Edition. 2019, 58: 11657–11660. doi:10.1002/anie.201904102.

[8] Yin R, Wang X, Zhou R, Zhu L, Huang J. Unified asymmetric synthesis of aryltetralin lactone cyclolignans via conformation-assisted radical C–H cyclization. JACS Au. 2025, 5: 5690–5697. doi:10.1021/jacsau.5c01176.

[9] Vasiutovich K, Fadeev AA, Čambal P, Matoušová E. Dimerization of allylbenzenes into cyclolignans by a metathesis-oxidation sequence. Journal of Organic Chemistry. 2026, 91: 3669–3676. doi:10.1021/acs.joc.5c02949.

[10] Qiang TY, Liu JS, Dong YQ, et al. Identification, molecular cloning, and functional characterization of a coniferyl alcohol acyltransferase involved in the biosynthesis of dibenzocyclooctadiene lignans in Schisandra chinensis. Frontiers in Plant Science. 2022, 13: 881342. doi:10.3389/fpls.2022.881342.

[11] Qiang T, Chen Y, Li B, et al. Transcriptome-wide analysis of PIP reductase gene family identified a phenylpropene synthase crucial for the biosynthesis of dibenzocyclooctadiene lignans in Schisandra chinensis. Synthetic and Systems Biotechnology. 2024, 9(1): 78–87. doi:10.1016/j.synbio.2023.11.011.

[12] Jafernik K, Motyka S, Calina D, Sharifi-Rad J, Szopa A. Comprehensive review of dibenzocyclooctadiene lignans from the Schisandra genus: anticancer potential, mechanistic insights and future prospects in oncology. Chinese Medicine. 2024, 19: 17. doi:10.1186/s13020-024-00879-0.

[13] Dinkova-Kostova AT, Gang DR, Davin LB, Bedgar DL, Chu A, Lewis NG. (+)-Pinoresinol/(+)-lariciresinol reductase from Forsythia intermedia: protein purification, cDNA cloning, heterologous expression and comparison to isoflavone reductase. Journal of Biological Chemistry. 1996, 271(46): 29473–29482. doi:10.1074/jbc.271.46.29473.

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