产品专题：阿拉丁PI3K/Akt抑制剂

ALADDIN的优势

PI3K-Akt-mTOR 通路由磷脂酰肌醇3- 激酶（PI3Ks）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Akt，也称为PKB）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）组成。该信号转导途径在细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等过程中发挥着极其重要的生物学功能。PI3Ks 蛋白家族参与众多的与细胞生长及肿瘤生成相关的过程，如：细胞增殖、血管生成、细胞运动、肿瘤侵袭和转移等，并参与细胞功能的调节。PI3K-Akt-mTOR 通路及其抑制剂的作用原理如下图所示。

PI3K激酶抑制剂

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）属于脂质激酶家族，能够磷酸化磷脂酰肌醇的肌醇环3’-OH端。PI3Ks分为3个不同的亚族，I型PI3Ks是由调控亚基和110 kDa催化亚基 （IA家族有3个亚型：α-, β-，δ-；IB家族只有一个亚型：γ-）组成的异质二聚体。在某些肿瘤细胞内发现p110α的突变结构。II型PI3Ks为结构较大的同型酶（C2α-,β- 和γ-)，对wortmannin敏感但抗LY 292002活性。III型PI3Ks只有一个成员，hVps34p。它在mTOR信号通路相关的蛋白分选和营养传感中起着重要的作用。

Akt激酶抑制剂

Akt  (也称为PKB)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在调控细胞生存、胰岛素信号、血管生成和肿瘤形成中扮演着重要的角色。Akt是PI3K通路下游的调节分子，活化的Akt分子磷酸化分布广泛的底物包括转录因子 （如FOXO1）,激酶（GSK-3,Raf-1, ASK,Chk1）和传递关键信号的其他蛋白（如Bad，MDM2）从而参与相关的生理活动。Akt的两个关键位点磷酸化后得以完全激活：Ser308 (被PDK1磷酸化) and Thr478 (被mTOR和DNA-PK磷酸化)。目前确定Akt有三个同型异构体： Akt 1, Akt 2 和Akt 3（也称为PKB α, PKB β和PKB γ)。

mTOR激酶抑制剂

mTOR （哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，FK506结合蛋白12 (FKBP12)-雷帕霉素相关蛋白1）是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶家族，在调控许多通路的信号传导中发挥着重要作用，包括胰岛素信号、营养传感信号和有丝分裂信号。mTOR蛋白分子量较大(>280kD), 包含HEAT重复序列、FAT结构域、FRB（FKBP12-雷帕霉素结合）结构域、激酶结构域、NRD及FATC结构域。雷帕霉素与细胞内的受体FKBP12结合，然后与 mTOR中的FRB区结合抑制酶的活性。 细胞中mTOR以两种复合物的形式存在： mTORC1和mTORC2. mTORC1由几个蛋白组成包括调控相关蛋白Raptor，mTORC2 包括调节蛋白Rictor。只有mTORC1对雷帕霉素敏感（rapamycin）。最广为人知的mTORC1磷酸化靶点是蛋白翻译系统的关键组成成分，4E-BP和 p70-S6 激酶1。mTORC2在肌动蛋白组织中极具意义。mTORC2能磷酸化和激活Akt.蛋白。PI 3K信号通路借助结节性硬化蛋白（TSC1、TSC2）调节mTOR蛋白。TSC蛋白激活小GTPase Rheb，然后结合和激活mTOR 激酶结构域。

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