肾上腺髓质素（adrenomedullin，ADM）是一种具有强血管活性与细胞保护效应的内源性多肽，最初从人嗜铬细胞瘤组织中分离鉴定。ADM广泛表达于血管内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、肾脏与肺组织，以及多种免疫细胞与肿瘤相关细胞。其主要受体系统由降钙素受体样受体（calcitonin receptor-like receptor，CLR）与受体活性调节蛋白（receptor activity-modifying proteins，RAMP2或RAMP3）形成的复合体构成，介导以cAMP/PKA为主并与NO、PI3K/AKT、ERK/MAPK等通路整合的信号网络。ADM在血管舒张、内皮屏障稳定、抗炎与抗凋亡、微循环灌注维持与器官保护等方面具有重要生理意义；在疾病状态中，ADM及其稳定片段（如MR-proADM）可反映内皮应激与循环失衡程度，因而在脓毒症、心衰、肺动脉高压、肾功能不全等领域被广泛研究作为生物标志物与潜在干预靶点。

        关键词：肾上腺髓质素；Adrenomedullin；ADM；MR-proADM；CLR；RAMP2；RAMP3；内皮屏障；微循环；血管舒张；cAMP；NO；脓毒症；心力衰竭；肺动脉高压；生物标志物

一、分子起源与生物合成

1.1 发现背景与组织分布

（1）发现与命名

        ADM最初从嗜铬细胞瘤组织中发现，因其显著的血管舒张作用而得名。

（2）表达分布

        ADM在血管内皮与平滑肌系统表达广泛，并在心、肾、肺等高灌注器官以及免疫相关细胞中可检测到表达，提示其功能不仅限于“肾上腺髓质”局部，而具有系统性调控属性。

1.2 前体加工与成熟肽生成

（1）前体蛋白与加工步骤

        ADM由前体蛋白加工产生，成熟肽的形成涉及蛋白水解与后修饰过程；该加工过程决定了循环中ADM相关分子谱的复杂性。

（2）稳定片段MR-proADM的产生与意义

        与成熟ADM相比，MR-proADM作为共同前体加工的稳定片段在体外更稳定，因而在临床研究中常用于替代性反映ADM系统的激活水平，并降低样本处理不确定性对定量结果的影响。

二、受体复合体与信号转导机制

2.1 CLR–RAMP受体系统

（1）受体组成

        ADM主要通过CLR与RAMP2或RAMP3形成的受体复合体介导信号传导；不同RAMP组合可影响配体亲和力、受体构象与下游信号偏向性。

（2）受体分布与细胞类型特异性

        血管内皮、平滑肌与心肌细胞表达CLR与RAMP家族成员的组合差异，决定ADM在不同组织中的响应强度与效应谱。

2.2 经典与非经典信号轴

（1）cAMP/PKA主轴

        ADM激活受体后常通过Gs蛋白促进腺苷酸环化酶活化，提高cAMP并激活PKA，进而调控血管张力、屏障功能与转录响应。

（2）NO与内皮功能耦联

        ADM可与eNOS/NO途径耦联，促进NO生成并参与血管舒张与微循环调控；该通路在内皮功能完整性良好的条件下更具贡献。

（3）PI3K/AKT与ERK/MAPK

        ADM可激活PI3K/AKT与ERK/MAPK等通路，参与细胞存活、抗凋亡与修复过程；在应激与炎症环境中，该类“保护性信号”对器官保护具有重要意义。

（4）内吞与信号时程

        CLR–RAMP复合体的内吞与再循环可调制信号持续性；在高ADM暴露或炎症状态下，受体动力学可能改变并影响效应强度。

三、生理功能：血管—屏障—器官保护的连续逻辑

3.1 血管舒张与微循环灌注

（1）血管张力调控

        ADM具有血管舒张作用，可降低外周阻力并改善微循环灌注，在应激状态中有助于维持组织供氧。

（2）区域差异

        不同器官与血管床对ADM响应并不等同，受体表达谱、局部NO生物利用度与炎症介质背景决定其效应大小与方向性。

3.2 内皮屏障稳定与抗渗漏

（1）屏障稳定的机制要点

        ADM可增强内皮细胞间连接并降低炎症诱导的通透性升高，从而在毛细血管渗漏倾向的状态下发挥屏障保护作用。

（2）与炎症介质的拮抗关系

        在TNF-α、IL-1β等炎症介质驱动的屏障破坏过程中，ADM相关信号可能具有对抗性调制作用，体现为渗漏减轻与组织水肿风险下降。

3.3 抗炎与免疫调节

（1）先天免疫背景下的调控

        ADM可影响巨噬细胞、单核细胞与内皮细胞的炎症反应强度，调节细胞因子谱与黏附分子表达，从而影响炎症细胞募集与组织损伤程度。

（2）免疫—血管耦联

        ADM在“免疫激活—内皮应激—微循环失衡”的耦联环路中处于关键位置，使其既可作为病理进展的读出，也可能成为干预节点。

3.4 心、肾、肺等器官保护效应

（1）心血管系统

        ADM在心衰或容量负荷相关状态中与血管扩张、利钠利尿与心肌细胞保护相关机制耦联。

（2）肾脏系统

        ADM与肾血流、肾小球滤过环境与肾小管应激反应相关，研究中常作为循环与肾功能失衡的整合指标之一。

（3）肺循环与肺动脉高压

        ADM在肺血管床具有调节作用，并在肺动脉高压与急性肺损伤研究中与血管张力与内皮功能相关联。

四、检测与表征：从不稳定活性肽到可用生物标志物

4.1 ADM与MR-proADM的测定策略

（1）ADM测定的挑战

        成熟ADM在体外稳定性较差，样本采集、抗凝与保存条件会显著影响定量结果。

（2）MR-proADM的优势

        MR-proADM更稳定，更适用于临床队列研究与多中心比较，常作为ADM系统激活的替代指标。

4.2 前分析变量与质量控制

（1）样本类型与处理

        ① 血浆与血清的选择、抗凝剂类型、离心时点与储存温度均需标准化。

        ② 冻融次数与保存时长应纳入记录与控制。

（2）校准与批间可比性

        ① 采用同一平台或建立交叉校准以提高纵向趋势可比性。

        ② 对多中心研究应设置统一质控样本池监控批间漂移。

五、科研应用：机制研究、模型体系与药理学评估

5.1 内皮屏障与微循环模型

（1）内皮通透性模型

        ① 采用TEER、电阻抗或示踪物通透实验评估屏障功能。

        ② 以炎症因子诱导渗漏并观察ADM对通透性与连接蛋白的调制效应。

（2）微循环功能读出

        ① 在动物或离体血管体系中评估血管张力与灌注变化。

        ② 结合组织氧合与毛细血管灌注指标构建多层读出。

5.2 脓毒症与系统炎症研究

（1）作为疾病严重度与预后相关读出

        ADM/MR-proADM水平常与循环衰竭与内皮应激程度相关，可用于研究分层与机制关联分析。

（2）作为干预靶点的药理验证

        在动物模型中可通过外源ADM、受体阻断或调控受体复合体的策略，评估对渗漏、低灌注与器官损伤指标的影响，并需严格区分“血流动力学效应”与“屏障/免疫效应”的相对贡献。

5.3 心衰与心血管疾病研究

（1）体液标志物与风险分层

        MR-proADM可作为反映血管功能与循环应激的候选指标，与传统心衰标志物形成互补。

（2）心肌保护与重构相关机制

        通过心肌细胞应激模型与心衰动物模型研究ADM的抗凋亡、抗纤维化或微循环改善效应，并以受体特异性干预验证机制链路。

5.4 肺动脉高压与急性肺损伤研究

（1）肺血管张力与内皮功能

        ADM在肺血管床的舒张与屏障保护效应可作为PAH与ALI/ARDS研究的机制变量。

（2）与缺氧、炎症背景的交互

        缺氧与炎症可改变受体表达与NO生物利用度，从而影响ADM效应谱；研究设计需将环境变量固化并以对照体系分解贡献。

六、转化与应用前景：标志物、患者分层与靶向干预

6.1 生物标志物与临床分层

（1）风险分层与预后评估

        MR-proADM在多种危重与循环相关疾病研究中被用于风险分层与预后评估，尤其在反映内皮功能与微循环失衡方面具有潜在优势。

（2）与多标志物面板的互补

        与炎症标志物、心脏负荷标志物或肾功能指标联合，可提高对病理过程“血管—屏障—器官损伤”链路的覆盖度。

6.2 治疗性开发与给药策略挑战

（1）直接补充ADM的限制

        外源ADM的血管舒张效应可能带来低血压风险，限制其在部分重症场景的直接应用窗口。

（2）受体系统调控与“功能分离”思路

        围绕CLR–RAMP2/3受体系统的调控，探索在维持屏障保护与器官保护效应的同时降低过度血管扩张风险，是转化研究的重要方向。

七、方法学注意事项与常见误区

7.1 解释边界与混杂因素

        ① 将ADM升高简单等同于“保护性增强”或“单一病因”存在风险，其更常反映内皮应激与循环失衡的综合结果。

        ② 不同样本处理与检测平台可导致显著系统偏差，跨研究比较需审慎。

        ③ 受体表达与NO生物利用度的背景差异会改变效应方向与强度，需通过受体与通路对照加以限定。

7.2 规范化建议

        ① 采用ADM与MR-proADM并行或优先MR-proADM以提升研究可比性。

        ② 以受体阻断、RAMP2/3干预与通路抑制构建特异性证据链。

        ③ 同步报告血流动力学、屏障功能与炎症读出，避免单一终点外推。

八、阿拉丁相关产品

8.1 肾上腺髓质素（ADM）相关多肽与同位素标记肽产品一览

8.2 ADM（肾上腺髓质素）信号研究与检测体系常用关键试剂

        肾上腺髓质素通过CLR–RAMP2/3受体复合体介导的信号网络参与血管张力调控、内皮屏障稳定、抗炎与器官保护，是连接微循环、炎症与器官功能的关键血管活性肽系统。由于成熟ADM体外不稳定，MR-proADM作为稳定替代指标在标志物研究中具有较高可操作性。围绕ADM系统的研究应以受体特异性与多层读出证据链为基础，在明确血流动力学效应与屏障/免疫效应相对贡献的前提下推进机制解析与转化应用探索。

更多相关文章，详见下方：

[1] 肺动脉高压动物模型建模实验

[2] 细胞因子和炎症