1 研究背景：酮环扩张从“单原子插入”走向“环片段嵌入”

         Ganesh A. Kadam、Suparnak Midya、Vitalina Levchenko、Vadym Sham、Pavel K. Mykhailiuk 和 Durga P. Hari 报道的 Ring-Expansion of Ketones with [1.1.1]Propellane，发表于 Journal of the American Chemical Society，2026, 148, 388–399，DOI: 10.1021/jacs.5c14022。该研究提出了一种以 [1.1.1]Propellane 为反应单元的酮环扩张方法，可将多类酮，尤其是环状酮，转化为含亚甲基环丁烷片段的螺环酮或功能化酮类产物，并进一步用于单螺环、双螺环、三螺环骨架及 2-氧杂双环[2.1.1]己烷类结构的制备。

1.1 传统酮环扩张的主要能力

         酮类化合物是有机合成中常见且易获得的羰基原料。传统酮环扩张方法主要包括：

         从环状酮产物的净骨架变化看，这些经典方法通常对应 C、N 或 O 的单原子扩环/同系化。它们能够改变环大小和官能团类型，但难以一步引入一个完整的三维环状片段。

1.2 本研究解决的核心问题

         药物化学和分子砌块开发中，研究者不仅需要“扩大环”，更需要快速获得具有三维形状、可继续修饰、可用于结构优化的骨架。螺环、桥环和高 sp³ 碳比例骨架能够改变分子的空间取向、刚性和理化性质，是药物发现中常用的结构优化方向。

         该研究的关键突破在于：利用 [1.1.1]Propellane 的张力释放，将一个亚甲基环丁烷片段引入酮体系，从传统单原子扩环/同系化拓展为‘环片段嵌入’。

2 核心结构：[1.1.1]Propellane 的高张力与反应价值

2.1 [1.1.1]Propellane 的基本信息

         [1.1.1]Propellane，[1.1.1]螺桨烷，分子式为 C₅H₆，CAS 号为 35634-10-7。该化合物由三个三元环共享一根中心 C–C 键构成，是典型的高张力小环烃。中心 C–C 键处于高张力结构中。

2.2 高张力结构的合成意义

         [1.1.1]Propellane ，[1.1.1]螺桨烷 的价值来自两个方面：

         此前，[1.1.1]螺桨烷（[1.1.1]Propellane）常用于双环[1.1.1]戊烷（Bicyclo[1.1.1]pentane，BCP）结构的合成。双环[1.1.1]戊烷（BCP）是一类受到药物化学广泛关注的三维苯环生物电子等排体，可用于探索芳香环替换、提高分子三维性和优化理化性质。

         该研究的不同之处在于，反应目标不再是常规构建双环[1.1.1]戊烷（BCP）结构，而是在路易斯酸（Lewis acid）催化条件下，使 [1.1.1]螺桨烷（[1.1.1]Propellane）参与酮类化合物的环扩张反应，对环状酮可直接形成含亚甲基环丁烷片段的螺环酮产物。

因此，在该反应中，[1.1.1]螺桨烷（[1.1.1]Propellane）并不是普通加成试剂，而是承担了三项关键作用：

         ①提供张力释放驱动力，推动反应沿环扩张路径进行；

         ②提供亚甲基环丁烷结构片段，使产物具有更明显的三维骨架特征；

         ③将环状酮骨架重塑为螺环酮结构，为后续构建单螺环、双螺环及多螺环砌块提供合成入口。

3 反应设计：Lewis 酸控制 [1.1.1]Propellane 的选择性转化

3.1 反应设计的关键矛盾

         高张力分子反应活性高，但反应活性高并不等于选择性好。[1.1.1]Propellane 在反应体系中可能出现二聚、低聚或其他副反应。该研究的难点不是让 [1.1.1]Propellane 发生反应，而是让它在酮存在下选择性进入目标环扩张路径。

         研究采用 Lewis 酸催化体系，核心作用是活化酮羰基，并引导 [1.1.1]Propellane 发生有序的 C–C 键形成和骨架重排。

3.2 推测反应路径

         根据文章中的控制实验和 Density Functional Theory，简称 DFT（密度泛函理论），计算结果，该反应支持离子型机理。

机理可简化为四个阶段：

1. 羰基活化

酮 + Lewis 酸  →  Lewis 酸配位的活化羰基

2. [1.1.1]Propellane 参与进攻

活化羰基 + [1.1.1]Propellane  →  新 C–C 键形成

3. 张力释放与阳离子中间体形成

中心键极化 / 断裂  →  环丁基阳离子型中间体

4. 环扩张

阳离子中间体重排  →  含亚甲基环丁烷片段的螺环酮

         其中，Lewis 酸不是简单提高反应速率，而是决定反应能否沿目标路径进行。没有 Lewis 酸活化时，酮羰基反应性不足；Lewis 酸存在时，羰基被活化，[1.1.1]Propellane 的张力释放能够与 C–C 键形成过程匹配，推动环扩张完成。

3.3 Lewis 酸与溶剂对反应选择性的控制作用

         文章报道的优选条件为 Sc(OTf)₃（三氟甲磺酸钪）/ 甲苯 / 室温。其中：

         该反应的核心是 Lewis 酸活化羰基与 [1.1.1]Propellane 张力释放之间形成了有效配合。这使反应能够绕开 [1.1.1]Propellane 容易发生的无效消耗，转向目标骨架构建。

4 方法优势：从常见酮快速进入螺环砌块

4.1 底物范围体现原料适用性

         该方法覆盖多类羰基底物，包括环状酮、非环状酮、二酮以及部分醛类。公开摘要显示，该反应兼容酯、酰胺、胺等官能团，并可放大至 56 g 规模。

4.2 螺环骨架的构建效率

         本方法突出的合成价值是高效构建螺环酮。螺环结构中两个环共享一个四取代中心碳，这类结构通常具有较强刚性和明确空间取向，在药物化学和分子砌块设计中具有较高价值。

4.3 可迭代构建多螺环骨架

         该研究进一步展示了“插入—转化—再次插入”的迭代合成能力，可从简单酮出发构建单螺环、双螺环和三螺环结构。

         这一点是本研究的重要亮点。单次反应能够生成螺环酮；连续使用该策略，则可以逐步提高骨架复杂度。对于分子砌块开发而言，这种迭代能力比单个高收率模型反应更有实用价值，因为它能够围绕同一反应逻辑建立结构系列。

5 药物化学价值：通向 oxa-BCH 类饱和苯生物电子等排体

5.1 2-氧杂双环[2.1.1]己烷的结构意义

         2-氧杂双环[2.1.1]己烷（2-Oxabicyclo[2.1.1]hexane，oxa-BCH）是一类含氧桥环饱和骨架，可视为双环[2.1.1]己烷（Bicyclo[2.1.1]hexane，BCH）骨架中引入氧原子的结构。

         在药物化学中，oxa-BCH 受到关注的原因在于：它可用于模拟邻位取代苯环的部分空间几何特征，同时引入更高的饱和度和三维构象。与邻位取代苯环相比，oxa-BCH 不是芳香体系，不具有苯环的 π 电子结构；二者的相似性主要体现在取代基的相对空间位置和构象约束上。

         oxa-BCH 的价值不在于完全复制苯环的电子性质，而在于提供一种具有相似取代基空间关系、同时更饱和、更立体的替代骨架。相关研究显示，在部分活性化合物中，将邻位取代苯环替换为 2-氧杂双环[2.1.1]己烷后，可降低脂溶性并改善部分理化性质，但具体效果仍取决于目标分子结构和靶标结合方式。

5.2 从酮环扩张到苯环替换

         该 JACS 工作的药物化学价值在于，它把“酮环扩张产物”与“饱和苯生物电子等排体”连接起来。合成路线逻辑概括为：

芳香环替换与三维化分子设计

         该路线的关键在于先通过 [1.1.1]螺桨烷参与的酮环扩张构建含亚甲基环丁烷片段的螺环酮，再借助还原、分子内环化等后续转化进入 fused oxa-BCH / oxa-BCH 相关结构。oxa-BCH 类结构可进一步用于芳香环替换和三维骨架设计，服务于饱和苯生物电子等排体的探索。

5.3 实际应用指向

         该方法适合重点关注以下分子设计需求：

6 产物转化：螺环酮作为可继续修饰的合成中间体

6.1 产物中可利用的结构单元

         该反应所得螺环酮通常具有多个可继续转化的位置。其合成价值也来自产物仍保留较强后续修饰能力。

6.2 与分子砌块开发的关系

一个实用的分子砌块合成方法需要满足三项要求：

         ①原料容易获得；

         ②反应能够放大；

         ③产物可以继续转化。

         该研究在这三点上均有体现：酮类原料来源广；反应可放大至 56 g；产物可通过多种转化进入更复杂结构。

         该反应的核心产物是可用于继续合成的螺环酮中间体。其价值体现在两个方向：

方向 A：砌块合成

普通酮 → 螺环酮 → 单体砌块 / 药化中间体

方向 B：骨架扩展

普通酮 → 螺环酮 → 新酮中间体 → 多螺环骨架

         这使该反应既适合用于单个目标分子的路线设计，也适合用于三维砌块系列的快速制备。

7 从多类酮到三维螺环砌块相关代表化学品分类表

表1 核心反应试剂、催化剂与反应条件

表2 酮类与醛类底物

表3 后续转化、机理验证与结构修饰试剂

表4 药物化学相关三维砌块与生物电子等排体

         注：以上为阿拉丁代表性科研及配方研究相关产品，其中部分试剂为文献条件直接相关试剂，部分为后续转化、机理探索或结构类比研究的选型参考，具体用途需结合实验方案确认。更多产品规格、级别、COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Kadam, G. A.; Midya, S.; Levchenko, V.; Sham, V.; Mykhailiuk, P. K.; Hari, D. P. Ring-Expansion of Ketones with [1.1.1]Propellane. J. Am. Chem. Soc. 2026, 148 (1), 388–399. DOI: 10.1021/jacs.5c14022.

[2] NIST Chemistry WebBook. [1.1.1]Propellane, CAS Registry Number 35634-10-7. Formula: C₅H₆; Molecular Weight: 66.1011; InChIKey: ZTXSPLGEGCABFL-UHFFFAOYSA-N.

[3] Denisenko, A.; Garbuz, P.; Voloshchuk, N. M.; Holota, Y.; Al-Maali, G.; Borysko, P.; Mykhailiuk, P. K. 2-Oxabicyclo[2.1.1]hexanes as Saturated Bioisosteres of the Ortho-substituted Phenyl Ring. Nat. Chem. 2023, 15, 1155–1163. DOI: 10.1038/s41557-023-01222-0.

更多相关文章，详见下方：

用于骨架构建的螺环砌块

立体药物分子结构的设计革新：螺环骨架

环型异构体——氮杂双环分子砌块助力药物设计

一个原子也能“改命”：药物设计的原子级旋钮与官能团工具箱（甲基/卤素键/3D砌块/后期氟化及选型产品表）

七元含氮杂环在药物发现中的角色：微状态管理、构象偏置与可开发性权衡（附科研选型导航与产品表1–3）

吡啶酮在药物设计中的“性质旋钮”：互变体、氢键图谱到产品选型（表A–C）

哌嗪（Piperazine）选型指南：用“双氮六元环”把盐型与连接策略做得更可控（附表1–4 产品导航）

为什么分子里常加“吗啉环”？——吗啉/硫代吗啉的定义、结构特点与选型导航（附表1–4）

哌啶（Piperidine）及其衍生物：电荷、构象与连接出口的可控设计与产品导航（表1–5）

吡喃与“吡喃家族”科研选型指南：结构要点、分类路线图与实验选型导航