肠道微生物酶介导的葡萄糖醛酸结合物代谢与药物转化机制
肠道微生物酶介导的葡萄糖醛酸结合物代谢与药物转化机制
葡萄糖醛酸结合是药物及内源性代谢物清除过程中的重要Ⅱ相代谢方式，但其生物学结局并不必然在宿主结合反应完成后终止。大量葡萄糖醛酸结合物经胆汁排泄或肠上皮转运进入肠腔后，可在肠道微生物来源酶系作用下发生去结合反应，重新释放原型药物、活性代谢物或具有毒性潜能的中间体，并进一步改变肠肝循环强度、局部暴露水平、系统药代过程及不良反应谱。因此，肠道微生物酶介导的去结合过程是宿主结合代谢之后的重要再加工环节，也是理解药物个体差异、菌群依赖性毒性和共代谢调控的关键切入点。
关键词：肠道微生物；葡萄糖醛酸结合物；β-葡萄糖醛酸苷酶；药物转化；肠肝循环；药代动力学；毒性重激活；菌群代谢
1. 葡萄糖醛酸结合物的形成、转运与肠道再暴露
1.1 葡萄糖醛酸结合是宿主清除体系的重要组成部分
（1）葡萄糖醛酸结合的核心功能在于提高亲水性并促进排泄
药物及其Ⅰ相代谢产物经UDP-葡萄糖醛酸转移酶催化后形成葡萄糖醛酸结合物，通常表现为极性升高、水溶性增强和膜通透性下降。这一变化有利于其经胆汁、尿液或肠上皮转运系统排出，因此常被视为典型的解毒和失活过程。
（2）结合并不必然等同于终末失活
对于部分化合物而言，葡萄糖醛酸结合确实显著降低了原型药物与靶点的结合能力；但对于另一些药物或内源性代谢物而言，这一步更多体现为阶段性失活与跨器官转运重分布，并不意味着代谢链条真正结束。一旦这些结合物进入肠腔并被微生物酶重新水解，其药理活性、毒性潜力和局部暴露模式均可能被重新定义。
1.2 肠道阶段是葡萄糖醛酸结合物命运分化的关键节点
（1）胆汁排泄使大量结合物进入肠腔环境
许多分子量较大、极性较强或具有特定转运特征的葡萄糖醛酸结合物更倾向经胆汁排入肠道，而非直接经肾脏清除。进入肠腔后，这些化合物的后续命运将同时受到宿主转运过程与肠道微生物酶网络的共同影响。
（2）肠道是结合物再加工的重要区室
在肠道中，葡萄糖醛酸结合物可进一步经历去结合、水解、再吸收、再结合、再还原、脱羟基、脱甲基或发酵利用等多级过程。因此，肠道不是药物代谢的被动终点，而是宿主代谢与菌群代谢耦联后的再加工区室。
2. 葡萄糖醛酸结合物代谢过程中的关键酶体系
2.1 宿主侧酶决定结合物如何形成
（1）UGT家族是葡萄糖醛酸结合反应的核心执行者
UGT家族决定药物是否进入葡萄糖醛酸结合通路、结合位点位于何处以及结合效率高低。其中，UGT1A1、UGT1A9、UGT2B7等亚型在多类药物代谢中具有代表性意义。不同UGT亚型的表达差异，决定了相同药物在不同个体中形成结合物的能力是否一致。
（2）Ⅰ相代谢酶影响后续能否被葡萄糖醛酸化
许多药物在进入葡萄糖醛酸结合前，需要先经CYP酶、酯酶或还原酶生成更适合结合的羟基化、羧基化或去酯化产物。因此，葡萄糖醛酸结合物的形成并不只是UGT单独作用的结果，而是Ⅰ相代谢与Ⅱ相代谢连续作用的产物。
2.2 微生物侧酶决定结合物能否被去结合和再转化
（1）β-葡萄糖醛酸苷酶是最关键的去结合酶
该酶可直接水解葡萄糖醛酸结合键并释放原始配基，是肠道再激活过程中的核心功能酶。对于伊立替康、霉酚酸及部分非甾体抗炎药而言，这一步往往直接决定再暴露和毒性重激活是否发生。
（2）后续微生物酶可继续改写释放后配基的命运
去结合只是第一步。配基释放后还可能继续经历微生物来源的还原酶、脱羟基酶、脱甲基酶、偶氮还原酶或裂解酶作用，从而生成新的微生物衍生代谢物。药物转化的实际结局通常取决于去结合酶与后续转化酶的协同作用，而非单一酶促步骤。
表1 肠道微生物酶介导葡萄糖醛酸结合物代谢中的关键酶
酶类别 | 代表酶/家族 | 主要作用环节 | 对药物转化的意义 |
宿主Ⅰ相代谢酶 | CYP家族 | 药物前体活化或结构改造 | 为后续葡萄糖醛酸结合提供可结合位点 |
宿主水解酶 | 羧酸酯酶 | 前药活化、酯键水解 | 生成可进一步结合或重激活的活性代谢物 |
宿主Ⅱ相代谢酶 | UGT1A1 | 葡萄糖醛酸结合 | 形成SN-38G等代表性结合物 |
宿主Ⅱ相代谢酶 | UGT1A9 | 葡萄糖醛酸结合 | 参与多类酚羟基和羧基药物代谢 |
宿主Ⅱ相代谢酶 | UGT2B7 | 葡萄糖醛酸结合 | 参与多种药物和内源分子结合代谢 |
微生物去结合酶 | β-葡萄糖醛酸苷酶 | 去结合水解 | 释放原型药物或活性/毒性配基 |
微生物还原酶 | 硝基还原酶、羰基还原酶等 | 配基后续改造 | 改变释放后分子的活性和稳定性 |
微生物脱羟基酶 | 芳香族脱羟基相关酶系 | 芳香族配基深度转化 | 改变释放后产物的终末代谢谱 |
微生物脱甲基酶 | O-脱甲基相关酶系 | 芳香族甲氧基去除 | 生成新的活性或失活衍生物 |
微生物裂解酶 | 芳环裂解相关酶系 | 小分子进一步分解 | 促进药物向微生物代谢终产物转化 |
3. 去结合代谢的药代学与毒理学后果
3.1 肠肝循环是去结合代谢最重要的系统性后果之一
（1）去结合后再吸收可显著延长药物体内暴露
当葡萄糖醛酸结合物在肠道被水解释放为更易吸收的原型分子后，药物可经肠上皮重新进入门静脉和体循环，从而形成典型的肠肝循环。这一过程可延长表观半衰期、维持血药浓度并增加暴露面积。
（2）二次吸收会重塑暴露动力学结构
肠肝循环常使药物浓度—时间曲线表现出双峰、多峰或消除末相延长等动力学特征。因此，菌群介导的去结合过程并非仅导致总体暴露增加，更重要的是可重塑暴露动力学结构，进而影响给药频率、作用持续时间及蓄积风险评估。
3.2 去结合可造成局部高暴露
（1）肠黏膜首先暴露于再释放的活性分子
在许多情况下，去结合后释放的分子并不会立即被完全吸收，而是首先在肠腔及肠黏膜表面形成局部高暴露状态。若该分子本身具有细胞毒性、刺激性或促炎效应，则局部毒性往往先于系统性影响出现。
（2）局部重暴露常构成毒性判读的关键层面
某些药物虽全身毒性并不突出，但其葡萄糖醛酸结合物在肠道经去结合后可导致严重腹泻、黏膜损伤或肠炎样反应。因此，研究重点不宜仅局限于血药浓度，而应同时分析肠腔局部再释放过程。
表2 肠道微生物酶介导葡萄糖醛酸结合物药物转化的主要后果
转化类型 | 直接结果 | 药代学影响 | 药效/毒性影响 |
去结合后再吸收 | 原型药物重新进入循环 | 延长半衰期，增加AUC | 可能延长药效，也可能增加系统毒性 |
去结合后局部蓄积 | 活性或毒性分子在肠腔局部升高 | 局部高暴露 | 易引起肠黏膜损伤、炎症和腹泻 |
去结合后再氧化/再结合 | 重新进入宿主代谢循环 | 增加代谢循环复杂性 | 改变暴露持续时间和个体差异 |
去结合后进一步菌群转化 | 生成新型微生物代谢物 | 重塑终末代谢谱 | 可能改变活性、毒性或靶点谱 |
去结合能力下降 | 结合物清除更彻底 | 减弱肠肝循环 | 可能降低毒性，也可能缩短药效持续时间 |
4. 代表性药物与内源分子场景
4.1 伊立替康相关毒性是“宿主结合—菌群去结合—局部重激活”的经典模型
（1）SN-38G并非真正安全终点
伊立替康活性代谢物SN-38经宿主葡萄糖醛酸化后形成SN-38G，原本有助于失活与排泄；但其进入肠道后可被微生物β-葡萄糖醛酸苷酶重新水解释放SN-38，导致肠黏膜再暴露。
（2）局部重激活直接推动迟发性腹泻发生
这一过程构成伊立替康相关迟发性腹泻和肠黏膜损伤的重要机制基础，因此亦成为菌群去结合酶抑制策略研究的代表性模型。
4.2 霉酚酸相关胃肠毒性提示免疫抑制剂同样受菌群去结合影响
（1）霉酚酸葡萄糖醛酸代谢物可重新释放活性霉酚酸
霉酚酸代谢过程中形成的葡萄糖醛酸结合物进入肠道后，可在菌群β-葡萄糖醛酸苷酶作用下转回霉酚酸，从而参与肠肝循环并改变暴露结构。
（2）菌群酶活增强可同时放大疗效暴露与胃肠不耐受风险
菌群β-葡萄糖醛酸苷酶活性与霉酚酸相关胃肠不耐受存在机制联系，这提示免疫抑制剂的不良反应并非仅由宿主代谢决定。
4.3 非甾体抗炎药相关肠损伤同样可与去结合过程有关
（1）某些NSAIDs的酰基葡萄糖醛酸代谢物可进入肠肝循环
以双氯芬酸为代表的药物在形成葡萄糖醛酸相关代谢物后，可经胆汁进入肠道，并在菌群作用下参与再循环。
（2）去结合与肠道损伤之间存在明确机制关联
抑制肠道β-葡萄糖醛酸苷酶活性可削弱双氯芬酸相关肠肝循环并减轻肠病样损伤，提示这一过程不仅影响药代，也影响毒性表达。
4.4 激素与胆汁相关内源分子同样属于这一机制框架的重要对象
（1）雌激素相关葡萄糖醛酸结合物可受菌群去结合调节
雌二醇、雌酮及其相关结合物在肠道中可受到菌群去结合作用影响，进而改变再吸收强度和体内激素稳态。这一过程不仅关系到内分泌平衡，也关系到激素类药物暴露差异的形成。
（2）胆红素及其他胆汁相关底物有助于拓展该领域的研究边界
胆红素及部分胆汁相关代谢物的结合—去结合过程提示，这一机制并不局限于外源药物，也涉及宿主内源性分子在肠道中的再加工。因此，肠道去结合反应具有更广义的代谢调节意义。
5. 肠道微生物酶介导葡萄糖醛酸结合物研究中的常用产品
5.1 葡萄糖醛酸结合物转化研究相关酶学产品
货号 | 名称 | 级别和纯度 | 对应机制环节 | 适用研究方向/用途 |
人 CYP1A2，高还原酶 | — | 宿主Ⅰ相代谢 | 适用于芳香族药物前体氧化研究，可用于评估药物在进入葡萄糖醛酸结合前的结构改造步骤 | |
人 CYP2C9，高还原酶+b5 | — | 宿主Ⅰ相代谢 | 适用于 NSAIDs 等常见药物的氧化代谢研究，可与双氯芬酸、萘普生、布洛芬等模型衔接分析“氧化—结合—肠道再暴露”链条 | |
人 CYP2E1，高还原酶+b5 | — | 宿主Ⅰ相代谢 | 适用于小分子药物活化与氧化代谢研究，可作为葡萄糖醛酸结合前上游代谢环节的补充模型 | |
人 CYP3A4，高还原酶+b5 | — | 宿主Ⅰ相代谢 | 适用于广谱药物代谢研究，是构建“宿主代谢—结合物形成—肠道再加工”体外体系时最有代表性的 CYP 工具之一 | |
人 CYP3A5，高还原酶+b5 | — | 宿主Ⅰ相代谢 | 适用于与 CYP3A4 进行同家族比较，分析不同 CYP 背景下前体生成差异对后续葡萄糖醛酸化潜力的影响 | |
羧酸酯酶（CarE）活性检测试剂盒（乙酸-1-萘酯, 微量法） | BioReagent | 宿主水解/前药活化 | 适用于伊立替康等前药活化相关研究，可用于衔接“CarE 生成活性代谢物—UGT 结合—菌群去结合重激活”经典机制模型 | |
羧酸酯酶（CarE）活性检测试剂盒（乙酸-1-萘酯, 比色法） | BioReagent | 宿主水解/前药活化 | 适用于常规通量 CarE 活性测定，可作为前药活化能力和后续 SN-38/SN-38G 研究的基础工具 | |
β-葡萄糖醛酸酶 | Purified, aqueous solution, β-glucuronidase 150,000-250,000 units/mL, β-glucuronidase≥20,000,000 units/g protein | 微生物去结合 | 适用于高活性液体酶制剂体系，可直接用于葡萄糖醛酸结合物水解及去结合效率评估 | |
β-葡萄糖醛酸酶 | 生物活性,重组,ActiBioPure™,高性能,EnzymoPure™,≥5000 U/mg enzyme powder; ≥30000 U/mg protein | 微生物去结合 | 适用于构建标准化重组酶去结合模型，便于开展底物比较、动力学分析和抑制实验 | |
β-葡萄糖醛酸酶 来源于大肠杆菌 | ActiBioPure™, 生物活性, 高性能, EnzymoPure™, ≥10,000 U/mg protein | 微生物去结合 | 细菌来源更贴近肠道微生物酶学背景，适用于模拟菌群来源 β-葡萄糖醛酸苷酶对结合物的去结合过程 | |
β-葡萄糖醛酸酶 来源于大肠杆菌 | Type VII-A, lyophilized powder, 5,000,000-20,000,000 units/g protein, pH 6.8 (30 min assay) | 微生物去结合 | 适用于常规酶学实验、底物筛选及不同葡萄糖醛酸结合物的水解能力比较 | |
β-葡萄糖醛酸酶 来源于大肠杆菌 | 重组, ≥20,000,000 units/g protein, expressed in E. coli, aqueous glycerol solution | 微生物去结合 | 适用于需要较高活性和稳定液体体系的去结合实验，可用于机制验证和动力学研究 | |
β-葡萄糖醛酸酶 来源于大肠杆菌 | aqueous glycerol solution,≥5,000,000 units/g protein, pH 6.8 (biuret) | 微生物去结合 | 适用于液体酶体系快速建模，可用于葡萄糖醛酸结合物体外水解和条件摸索 | |
β-葡萄糖醛酸酶 来源于大肠杆菌 | ActiBioPure™, 生物活性, BioPerformance Certified, EnzymoPure™, 1000-5000 U/mg protein | 微生物去结合 | 适用于功能验证、重复性要求较高的去结合实验及批间一致性研究 | |
β-葡萄糖醛酸酶 来源于帽贝 (Patella vulgata) | aqueous solution,≥85,000 units/mL | 微生物去结合 | 适用于不同来源 β-葡萄糖醛酸酶活性比较及底物来源偏好研究 | |
β-葡萄糖醛酸酶 来源于帽贝 (Patella vulgata) | aqueous solution | 微生物去结合 | 适用于来源差异比较和常规水解实验，可作为非细菌来源酶的补充模型 | |
β-葡萄糖醛酸酶 来源于帽贝 (Patella vulgata) | Type L-II, lyophilized powder, 1,000,000-3,000,000 units/g solid | 微生物去结合 | 适用于冻干粉末酶制剂场景，可用于长期保存后重溶使用的去结合实验 | |
β-葡萄糖醛酸酶 来源于散大蜗牛 （花园蜗牛） | Type HA-4 | 微生物去结合 | 适用于不同动物来源 β-葡萄糖醛酸酶功能比较，拓展去结合模型来源 | |
β-葡萄糖醛酸酶 来源于牛肝脏 | Type B-3,≥2,000,000 units/g solid | 微生物去结合 | 适用于宿主来源与微生物来源去结合能力比较研究 | |
β-葡萄糖醛酸酶 来源于罗曼蜗牛 | Type H-3AF, aqueous solution,≥60,000 units/mL | 微生物去结合 | 适用于液体酶体系下的去结合验证及不同来源酶活差异分析 | |
β-葡萄糖醛酸酶 来源于罗曼蜗牛 | Type HP-2, aqueous solution,≥100,000 units/mL | 微生物去结合 | 适用于较高活性液体体系下的底物水解和快速机制验证 | |
β-葡萄糖醛酸酶 来源于罗曼蜗牛 | Type H-2, aqueous solution,≥85,000 units/mL | 微生物去结合 | 适用于葡萄糖醛酸结合物去结合反应重建及来源差异比较 | |
β-葡萄糖醛酸酶 来源于罗曼蜗牛 | Type H-1, partially purified powder,≥300,000 units/g solid | 微生物去结合 | 适用于粉末酶体系和粗纯化酶制剂条件下的机制研究 | |
β-葡萄糖醛酸酶 来源于罗曼蜗牛 | Type H-5, lyophilized powder,≥400,000 units/g solid | 微生物去结合 | 适用于冻干酶制剂条件下的底物筛选和稳定性研究 | |
β-葡萄糖醛酸酶 来源于罗曼蜗牛 | Type H-3, aqueous solution,≥90,000 units/mL | 微生物去结合 | 适用于常规液体酶水解体系和重复性较好的去结合实验 | |
β-葡萄糖醛酸酶 (GUSB) 来源于牛肝脏 | 生物活性, ActiBioPure™, 高性能, EnzymoPure™, ≥1,000,000 U/g powder | 微生物去结合 | 适用于高性能酶学分析，也适合做不同来源 GUSB 活性对照研究 | |
MS β-Glucuronidase | Prebuffered, automation-ready hydrolysis mix | 微生物去结合/样品前处理 | 适用于自动化前处理和质谱样本水解场景，可用于葡萄糖醛酸结合物去结合后的分析检测流程建立 |
5.2 葡萄糖醛酸结合物转化研究相关底物与工具试剂
名称 | CAS号 | 实验环节 | 关键用途 | 使用要点 |
D-葡萄糖二酸-1,4-内酯一水合物 | 酶抑制研究 | 作为β-葡萄糖醛酸苷酶经典抑制剂，用于验证去结合反应对药物再激活和肠毒性的贡献 | 适合做阳性抑制对照和机制阻断实验 | |
4-硝基苯基β-D-葡萄糖醛酸苷 | 酶活检测 | 作为发色底物，用于测定β-葡萄糖醛酸苷酶活性 | 适合菌群粗酶液、粪菌悬液和纯酶体系初筛 | |
4-甲基伞形酮-β-D-葡萄糖醛酸苷 | 荧光酶活检测 | 作为荧光底物，用于高灵敏度检测β-葡萄糖醛酸苷酶活性 | 适合微量样本和动力学分析 | |
D-葡萄糖醛酸 | 产物/代谢物分析 | 作为去结合反应产物或对照底物，用于方法学建立和代谢通路验证 | 适合LC-MS/MS或酶学对照体系 | |
4-硝基苯酚 | 发色检测 | 作为4-硝基苯基β-D-葡萄糖醛酸苷水解后的读出产物标准 | 适合标准曲线和酶活定量 | |
4-甲基伞形酮 | 荧光检测 | 作为4-甲基伞形酮-β-D-葡萄糖醛酸苷水解后的荧光产物标准 | 适合荧光法活性定量 | |
对乙酰氨基酚 | 典型葡萄糖醛酸化药物模型 | 用于研究高比例葡萄糖醛酸结合药物的肠道再代谢潜力 | 适合与硫酸化通路联合比较 | |
双氯芬酸钠 | NSAIDs肠肝循环研究 | 用于分析葡萄糖醛酸相关代谢物回流与肠损伤关系 | 适合药代—肠毒性联动分析 | |
吲哚美辛 | NSAIDs相关对照研究 | 用于扩展研究酰基葡萄糖醛酸相关肠损伤与菌群参与 | 更适合非甾体抗炎药比较研究 | |
萘普生 | NSAIDs模型 | 用于分析芳香酸类药物葡萄糖醛酸化与再循环 | 适合药代时程和胆汁排泄研究 | |
布洛芬 | NSAIDs模型 | 用于比较不同芳香丙酸类药物的结合和肠道再暴露差异 | 适合与双氯芬酸、萘普生对照 | |
盐酸伊立替康三水合物 | 代表性药物模型 | 用于研究“宿主葡萄糖醛酸化—肠道去结合—局部重激活”经典机制 | 适合伊立替康相关肠毒性模型建立 | |
SN-38 | 毒性重激活研究 | 作为伊立替康活性代谢物，用于构建去结合后局部毒性和再暴露模型 | 适合肠毒性和再激活机制研究 | |
霉酚酸 | 菌群依赖性暴露研究 | 用于研究霉酚酸葡萄糖醛酸代谢物去结合及其肠毒性后果 | 适合免疫抑制剂相关肠道不良反应研究 | |
依折麦布 | 肠肝循环研究 | 用于分析显著葡萄糖醛酸化后再暴露与吸收维持机制 | 适合肠道转运和暴露维持研究 | |
盐酸雷洛昔芬 | 结合—去结合循环研究 | 用于研究高度结合、肠肝循环显著化合物的菌群再激活现象 | 适合作为高结合型药物补充模型 | |
雌二醇 | 内源性底物模型 | 用于研究激素类葡萄糖醛酸结合物的菌群再编辑 | 适合宿主—菌群共代谢研究 | |
雌酮 | 内源性底物模型 | 用于比较不同雌激素底物的去结合差异 | 适合激素稳态与菌群关系研究 | |
乙炔雌二醇 | 药物性激素模型 | 用于研究外源激素类药物在肠道中的再暴露问题 | 适合口服激素制剂研究 | |
胆红素 | 内源性葡萄糖醛酸结合相关模型 | 用于分析胆红素相关结合代谢与去结合过程 | 更适合胆汁代谢与菌群互作研究 | |
黄芩苷 | 天然产物葡萄糖醛酸结合物模型 | 用于研究天然药物来源结合物的去结合和再吸收 | 适合中药体内转化研究 | |
黄芩素 | 去结合产物模型 | 作为黄芩苷去结合后的配基，用于研究再吸收与活性恢复 | 适合配基—结合物成对研究 | |
甘草酸 | 含葡萄糖醛酸结构天然产物模型 | 用于研究肠道微生物对天然成分糖醛酸相关结构的水解作用 | 适合天然药物肠道转化研究 | |
甘草次酸 | 去糖后活性产物模型 | 作为甘草酸相关转化后产物，用于分析去结合后的功能变化 | 适合天然产物再激活研究 | |
灯盏花乙素 | 天然黄酮苷模型 | 用于研究黄酮类糖苷在肠道的去糖、再吸收和再转化 | 适合植物来源代谢研究 | |
野黄芩素 | 配基模型 | 作为黄酮类去结合后产物，用于研究结构重塑后的暴露差异 | 适合与黄酮苷成对比较 | |
葛根素 | 天然产物糖苷/肠道转化扩展模型 | 用于研究肠道菌群对植物来源糖苷化合物的转化路径 | 适合微生物—天然产物互作研究 | |
染料木素 | 黄酮配基模型 | 用于分析黄酮类结构去结合后的吸收与功能恢复 | 适合雌激素样天然产物研究 | |
大豆苷元 | 菌群再转化研究 | 用于研究黄酮类化合物经菌群进一步还原和结构重塑的过程 | 适合配基后续微生物转化分析 |
6. 肠道微生物酶介导葡萄糖醛酸结合物转化研究中的常见认识偏差
6.1 常见认识偏差
（1）将葡萄糖醛酸结合简单视为终末失活
这种理解忽略了肠道阶段的再激活过程，也会低估肠肝循环、局部毒性和个体差异的重要来源。
（2）将菌群作用简化为“有无β-葡萄糖醛酸苷酶”
真实药物转化结局不仅取决于酶是否存在，还取决于酶活水平、底物匹配、菌群网络结构、局部转运和再吸收能力。因此，单一酶存在与否并不足以替代完整机制分析。
肠道微生物酶介导的葡萄糖醛酸结合物代谢，本质上是宿主清除代谢之后的再编辑过程。它既可能延长药物有效暴露，也可能造成局部毒性重激活，还可能通过进一步微生物转化改变终末代谢谱。对这一过程的研究不宜停留于“菌群影响药物代谢”的概括性表述，而应进一步落实到具体结合物、具体去结合酶、具体再吸收过程及具体药效毒性后果所构成的连续机制链条。只有在宿主代谢、菌群酶学和药代动力学之间建立闭环解释框架，肠道微生物介导的药物转化规律才能被更准确地理解。
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