引言

脱氧氟化通常写作一个简单的官能团转换：

         R–OH → R–F

         实际反应涉及两个彼此独立的问题：羟基本身不是良好的离去基，需要先改变含氧官能团的反应性；另一方面，氟化物的亲核性受到溶剂、氢键、反离子以及氟化氢（HF）缔合状态的显著影响，因此体系中“含有氟”并不等同于存在足够活泼的亲核氟。

         2-氯-1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑鎓二氢三氟化物 ImCl[H₂F₃] 将这两个功能组合在一个离子型试剂中：H₂F₃⁻提供氟源，2-氯咪唑鎓阳离子负责含氧底物活化；加入的有机碱进一步调节含氟物种的反应性。

         2023年，Jelen和Tavčar报道了该试剂的制备以及缺电子酚的脱氧氟化，并证明其具有空气稳定性和耐潮气储存特征。[1] 2024年，Prinčič等将其拓展到苄醇、羧酸和部分五价磷［P(V)］化合物，并通过中间体实验和Hammett相关分析研究了不同底物的反应路径。[2]

         这三部分在反应阶段的协同作用，是 ImCl[H₂F₃] 发挥脱氧氟化反应性的基础；而其良好的储存稳定性则是 ImCl[H₂F₃] 试剂本身的重要性质。

1. 脱氧氟化同时需要底物活化和亲核氟供给

         普通醇中的羟基难以直接以OH⁻形式离去。因此，单纯提高F⁻浓度并不能普遍实现高效的 R–OH → R–F 转化。脱氧氟化试剂通常需要先将羟基或其他含氧官能团转化为反应性更高的中间体，再由氟化物完成取代。

         F⁻本身也具有特殊的溶液化学性质。由于离子半径小、电荷密度高，F⁻能够与HF形成稳定的氢键缔合物，其亲核性随HF缔合程度发生明显变化。[3]

ImCl[H₂F₃] 对这两个问题采用了不同的化学组分处理：

         H₂F₃⁻控制氟源的存在形式；2-氯咪唑鎓控制含氧底物的反应性。

         因此，该试剂并不是依赖一个持续保持高亲核性的F⁻直接置换所有类型的羟基，而是先建立适合氟取代的底物和氟源状态。[1–3]

2. H₂F₃⁻通过HF缔合降低氟化物的初始反应性

2.1 H₂F₃⁻是HF缔合的氟化物

H₂F₃⁻通常可表示为：

         [F(HF)₂]⁻

         其中F⁻与两个HF分子通过强氢键相互作用。与低HF缔合程度的氟化物相比，这种结构中的氟受到更强的氢键稳定，因此表现出较低的亲核反应性。

Alič等在2022年研究了一系列咪唑鎓多氟氢盐 [IPrH][F(HF)n]，并讨论了不同HF缔合程度对反应性的影响。文中援引的多氟氢阴离子反应性顺序为：

         F⁻ ≫ HF₂⁻ > H₂F₃⁻

         随着F⁻周围HF数量增加，阴离子受到的稳定作用增强，总体反应性随之降低。该研究中的 [IPrH][H₂F₃] 同时表现出较好的化学稳定性、非吸湿性和可操作性。[3]

         这一HF缔合对氟化物的稳定化作用，与 ImCl[H₂F₃] 所表现出的良好储存稳定性相一致。ImCl[H₂F₃] 本身也被报道为空气稳定、对潮气不敏感，并且储存过程中未观察到分解。[1,2]

因此，H₂F₃⁻中的氟在储存阶段处于较强的HF氢键缔合状态，其初始亲核性低于低HF缔合程度的氟化物。

3. 有机碱通过结合HF提高含氟物种的亲核性

         H₂F₃⁻具有较好的稳定性，但较强的HF缔合也降低了氟的亲核反应性。脱氧氟化过程中需要重新调节这一状态。

         2023年的缺电子酚脱氧氟化实验给出了直接证据。以4-羟基二苯甲酮为模型底物时，不加入碱，反应不发生；普通三级胺得到的转化率较低，而脒类和胍类强碱，例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）和1,1,3,3-四甲基胍（TMG），可以实现高转化率。[1]

         作者提出，碱通过结合HF，使H₂F₃⁻中的HF被部分移除，从而生成HF缔合程度较低、亲核性更高的含氟物种。[1] 这一解释也与多氟氢阴离子的已知反应性顺序一致。[3]

H₂F₃⁻来源氟物种的反应性调节

[F(HF)2]−

    │  有机碱结合 HF

    ↓

HF缔合程度降低的含氟物种

    ↓

亲核氟反应性提高

         该关系表示体系中含氟物种整体反应性的变化。实际溶液中存在HF、碱及不同HF缔合程度含氟物种之间的平衡，并非单一离散氟物种的定量转化。

         不同底物对应的适宜碱并不相同。缺电子酚体系采用DBU；苄醇体系优化得到2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍（BTMG）；羧酸体系则采用N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）。[1,2] 除调节HF缔合状态外，对羧酸等酸性底物，碱还负责生成具有亲核性的含氧阴离子。

4. 2-氯咪唑鎓通过底物活化建立后续氟化路径

         ImCl[H₂F₃] 属于N-杂环卡宾（N-heterocyclic carbene，NHC）衍生的2-氯咪唑鎓盐。反应中发挥作用的是2-氯咪唑鎓结构，而不是游离NHC催化剂。

         2-氯咪唑鎓具有较强的亲电反应性，可以与含氧底物发生反应，使原本不利于直接氟取代的C–O或P–O体系转变为更具反应性的中间体。

         2024年的机理实验显示，苄醇、羧酸和P(V)酸类虽然最终都发生脱氧氟化，但底物活化方式并不相同。[2]

4.1 苄醇：经苄基氯中间体完成两步脱氧氟化

         以4-叔丁基苄醇为模型底物，2.0当量 ImCl[H₂F₃] 和4.0当量BTMG在乙腈中100 ℃反应3 h，可得到76%的相应苄基氟。降低反应温度后，氟化产率明显下降。[2]

         机理实验进一步显示，在室温条件下，反应主要生成相应的苄基氯；升高温度后才形成苄基氟。苄基氯还通过独立实验被分离确认。[2]

因此，苄醇脱氧氟化由两个连续步骤组成：

苄醇脱氧氟化路径

ArCH2OH

    │ ImCl[H2F3]

    ↓

ArCH2Cl  +  imidazolone

    │ H2F3−来源的亲核氟

    │ 加热

    ↓

ArCH2F

         第一步中，氯由2-氯咪唑鎓部分转移至苄位，形成苄基氯和咪唑啉酮（imidazolone）；第二步中，H₂F₃⁻来源的氟化物对苄基氯发生双分子亲核取代（S_N2），形成C–F键。[2]

取代苄醇的Hammett相关分析得到 ρ = +0.51，与作者提出的S_N2型氯化步骤相符。[2]

         这一两步过程也与普通脂肪醇的产物分布相吻合。1-辛醇在相同类型条件下仅得到约10%的1-氟辛烷，其余主要为1-辛烯；2-辛醇主要生成烯烃；2-苯基-2-丙醇的氟化产物约为6%。[2]

         这些结果表明，醇被活化以后，亲核取代和消除反应之间的竞争会直接影响最终的氟化效率。

4.2 羧酸：经2-酰氧基咪唑鎓中间体形成酰氟

         羧酸的反应路径与苄醇不同。

         在优化条件下，羧酸可在DIPEA存在下于室温约1 h转化为相应的酰氟。[2] 实验中没有观察到相应的酰氯中间体，因此作者认为羧酸并不沿用“RCO₂H → RCOCl → RCOF”的苄醇式路径。

Hammett相关分析得到：

         ρ = −2.6

         负的ρ值与反应过程中阴离子负电荷被削弱相一致。作者据此提出，羧酸在碱作用下首先形成羧酸根。羧酸根随后进攻2-氯咪唑鎓环的2位碳，取代氯并形成2-酰氧基咪唑鎓中间体。该中间体中的酰基已被活化，随后与H₂F₃⁻来源的含氟物种发生反应，生成相应的酰氟，同时形成咪唑啉酮副产物。[2]

羧酸脱氧氟化路径

RCO2H

   ↓ 碱Base

RCO2−

   ↓ 进攻2-氯咪唑鎓环的2位碳

2-酰氧基咪唑鎓中间体

   ↓ H2F3−来源的含氟物种

RCOF  +  咪唑啉酮

         该机理同时解释了取代基效应：给电子取代基能够提高羧酸根的亲核性，有利于其进攻2-氯咪唑鎓；较强吸电子取代基则降低这一过程的反应速率。[2]

苄醇与羧酸虽然使用同一试剂，却在底物活化阶段形成不同的中间体：

         苄醇：C–O → C–Cl → C–F

         羧酸：羧酸根 → 2-酰氧基咪唑鎓中间体 → 酰氟

         二者的共同点是2-氯咪唑鎓先改变含氧底物的反应性，随后由H₂F₃⁻来源的氟完成含氟键形成。

4.3 P(V)化合物：电子效应支持类似于羧酸的活化过程

         ImCl[H₂F₃] 还能够将部分次膦酸和磷酸酯类P(V)化合物转化为相应的P–F产物。[2]

对于取代二苯基次膦酸，Hammett相关分析得到：

         ρ = −2.0

         这一数值与羧酸体系的 ρ = −2.6 接近。作者据此提出，P(V)酸类也经历含氧阴离子对2-氯咪唑鎓的亲核进攻，随后完成氟化。[2]

         底物结果同时显示，这类反应具有结构选择性。取代二苯基次膦酸以及部分短链二烷基磷酸氢酯可以得到较高产率，而苯基磷酸酯、二苯基磷酸酯和部分二烷基次膦酸酯未观察到相应氟化产物。[2]

因此，P(V)体系进一步支持了一个共同过程：

         含氧阴离子先与2-氯咪唑鎓发生反应，再由含氟物种完成P–F键形成。

         ImCl[H₂F₃] 的制备和使用体现出两个不同层面的水分效应。

         在试剂制备阶段，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑鎓氯化物前体可在水相中经次氯酸盐处理，在C2位氯化并得到2-氯咪唑鎓氯酸(V)盐，不需要传统NHC试剂制备常用的严格无水、惰性气氛操作。随后通过HF处理完成阴离子转换，该步骤在10 g规模上以95%的分离收率得到 ImCl[H₂F₃]。[1]

         得到的 ImCl[H₂F₃] 被报道为空气稳定并对潮气不敏感；2024年的研究进一步说明其在储存过程中没有观察到分解。[1,2]

然而，实际脱氧氟化反应对水敏感。2023年的缺电子酚研究中，作者在反应前将 ImCl[H₂F₃] 于 70 ℃真空条件下干燥24 h，以获得稳定的反应结果。[1]

因此，这两种性质分别对应不同阶段：

         空气稳定和耐潮气描述的是试剂本身的储存与操作性质；反应对水敏感描述的是脱氧氟化过程中含氟物种的化学反应环境。

         水可能会影响HF/F⁻缔合状态和亲核氟的有效反应性，因此试剂能够在空气中称量和保存，并不改变实际脱氧氟化反应对水分控制的要求。

6. ImCl[H₂F₃]的反应性来源于氟源调控与底物活化的协同

         ImCl[H₂F₃] 的储存稳定性和脱氧氟化反应性来源于两个相互配合的化学过程。

         H₂F₃⁻以 [F(HF)₂]⁻ 形式使氟处于较强的HF氢键缔合状态。相关多氟氢盐研究表明，HF缔合增加会降低氟化物的总体反应性；同时，[IPrH][H₂F₃] 这一体系表现出良好的空气稳定性和非吸湿性。[3] 在脱氧氟化条件下，有机碱结合HF，使体系产生亲核性更高的含氟物种。[1]

         与此同时，2-氯咪唑鎓部分承担含氧底物活化作用。苄醇先形成苄基氯，再经S_N2取代形成C–F键；羧酸和部分P(V)酸类则由含氧阴离子进攻2-氯咪唑鎓，形成活化中间体后完成氟化。[2]

ImCl[H₂F₃] 的整体作用可以概括为：

         这一反应模式将氟的稳定携带、亲核性调节和底物活化分别交由H₂F₃⁻、有机碱和2-氯咪唑鎓结构完成。储存阶段，氟存在于HF缔合的H₂F₃⁻中；反应阶段，碱调节含氟物种的亲核性，同时2-氯咪唑鎓将含氧底物转化为能够进一步发生氟化的中间体。[1,2]

         由此，ImCl[H₂F₃] 的储存稳定性与脱氧氟化反应性并非来源于同一种高活性氟物种持续存在，而是来源于储存状态与反应状态之间的化学转换，以及氟源调节与底物活化的协同作用。

7. ImCl[H₂F₃]储存稳定性与脱氧氟化研究相关化学品分类及典型科研应用

表1. ImCl[H₂F₃]结构构建、前体及制备相关化学品

表2. 脱氧氟化反应溶剂与有机碱

表3. 代表性脱氧氟化底物与机理研究化合物

         注：以上为阿拉丁代表性科研相关产品，具体用途应结合产品规格、批次COA及目标反应或评价体系确定。更多产品规格、级别和COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Jelen, J.; Tavčar, G. Deoxyfluorination of Electron-Deficient Phenols. Org. Lett. 2023, 25 (20), 3649–3653. DOI: 10.1021/acs.orglett.3c01018.

[2] Prinčič, G.; Omahen, B.; Jelen, J.; Gruden, E.; Tavčar, G.; Iskra, J. Chloroimidazolium Deoxyfluorination Reagent with H₂F₃⁻ Anion as a Sole Fluoride Source. J. Org. Chem. 2024, 89 (15), 10557–10561. DOI: 10.1021/acs.joc.4c00787.

[3] Alič, B.; Petrovčič, J.; Jelen, J.; Tavčar, G.; Iskra, J. Renewable Reagent for Nucleophilic Fluorination. J. Org. Chem. 2022, 87 (9), 5987–5993. DOI: 10.1021/acs.joc.2c00247.

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