1 研究对象与核心问题

         Melnyk 等在 ACS Organic & Inorganic Au 发表的 Deoxyfluorination of Hydroxy-Substituted Boronates 研究，报道了一种羟烷基取代芳基/烯基硼酸酯的脱氧氟化方法。该方法用于将醇羟基转化为 C–F 键（carbon–fluorine bond，碳–氟键），同时保留 C–B 键（carbon–boron bond，碳–硼键）的后续转化能力。

该类底物可概括为羟烷基取代的芳基/烯基硼酸酯，即同一分子中同时含有有机硼片段和可脱氧氟化的脂肪醇位点。为便于理解，可简化表示为：

Ar / alkenyl–B 与 –CH(OH)R 共存于同一底物分子中

其中：

Ar 指 aryl group，芳基；

alkenyl 指烯基；

B 指芳基或烯基上的有机硼片段，如 Bpin 或 BF3K；

CH(OH)R 是脱氧氟化反应位点，可转化为 CH(F)R。

         上述表示并不表示 B 一定直接连接在 CH(OH)R 所在的脂肪碳上。该方法的核心是将羟烷基 C–OH 转化为 C–F 键，同时保留芳基或烯基有机硼片段的后续转化能力。这类底物的合成价值来自两个结构单元的配合：

为什么这类结构值得关注

         单氟化脂肪族片段常用于调节分子的局部电子性质、构象偏好和代谢稳定性。有机硼片段则可通过氧化反应形成 C–O 键，或通过 Suzuki–Miyaura 交叉偶联反应形成 C–C 键。

如果一个分子同时含有 C–F 键和 C–B 键，它就具备两方面价值：

         C–F 键：保留在目标分子中，用于调节分子性质

         C–B 键：继续参与转化，用于构建新的分子骨架

         这正是羟烷基硼酸酯脱氧氟化的合成意义。

2 反应设计：先改变硼中心形式，再进行脱氧氟化

2.1 羟基活化与硼片段保留之间的矛盾

         醇的脱氧氟化需要先活化 C–OH 键，再由氟源参与取代形成 C–F 键。但羟烷基硼酸酯中还含有有机硼片段，硼中心对氟离子和酸性条件较敏感。如果在未调节硼中心形式的情况下进行脱氧氟化，可能出现以下问题：

         因此，反应设计的关键是让硼片段在脱氧氟化阶段以更合适的形式存在。

2.2 Bpin 与 BF3K 的状态切换

         该方法先将 Bpin（pinacol boronate，频哪醇硼酸酯）转化为 BF3K（potassium organotrifluoroborate，有机三氟硼酸钾盐），再进行脱氧氟化。完成氟化后，可将 BF3K 转回 Bpin，用于后续转化。

         羟烷基取代芳基/烯基硼酸酯中，硼片段经历 Bpin → BF3K → 氟化 BF3K → 氟化 Bpin 的完整过程。为便于理解，可简化表示如下：

hydroxyalkyl–Ar / alkenyl–Bpin

↓ KHF2

hydroxyalkyl–Ar / alkenyl–BF3K

↓ Deoxo-Fluor / Et3N·3HF

fluoroalkyl–Ar / alkenyl–BF3K

↓ pinacol

fluoroalkyl–Ar / alkenyl–Bpin

其中：

hydroxyalkyl 指羟烷基片段，即含有 C–OH 反应位点的脂肪醇片段，可简化理解为 –CH(OH)R；

fluoroalkyl 指氟代烷基片段，即由 hydroxyalkyl 经脱氧氟化后形成的含 C–F 键片段，可简化理解为 –CH(F)R；

KHF2 指氟氢化钾；

Deoxo-Fluor 指双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫；

Et3N·3HF / TEA·3HF 指三乙胺三氢氟酸盐；

pinacol 指频哪醇。

3 脱氧氟化步骤： C–OH 到 C–F 的关键转化

3.1 C–OH 如何转化为 C–F

         在上图整体路线中，关键的化学转化是：

Ar / alkenyl–BF3K–CH(OH)R

        ↓ Deoxo-Fluor / Et3N·3HF

Ar / alkenyl–BF3K–CH(F)R

         这一步的本质是醇羟基到 C–F 键的脱氧氟化。由于 –OH 本身不是良好的离去基，反应需要先将羟基活化为更易离去的中间体，再由氟离子参与取代，最终形成 C–F 键。

3.2 Deoxo-Fluor 与 Et3N·3HF 的作用

         该研究的优化体系采用 Deoxo-Fluor 与 Et3N·3HF 组合，并将底物预先转化为三氟硼酸盐。二者作用可概括为：

         该组合的意义是在相对温和的体系中完成脂肪醇脱氧氟化，并降低有机硼片段发生不利副反应的风险。

4 底物范围：适合哪些羟烷基硼酸酯

4.1 适用底物

         该方法适用于多类羟烷基取代芳基/烯基硼酸酯，尤其适合苄位、同苄位和烯丙位醇类底物。论文报道的底物范围覆盖多类苄位、同苄位和烯丙位醇类底物，适用于不同取代程度的羟烷基片段；不同底物的收率差异较大，整体表现为中等至良好收率。

         该方法还可耐受部分常见官能团，例如酯基和受保护氨基。文中提到的 NBoc即叔丁氧羰基保护氨基。对于部分位阻或电子效应较明显的取代芳基底物，标准条件下反应效果可能较低；文中也考察了二乙基氨基二氟硫鎓四氟硼酸盐，即 XtalFluor-E，作为条件筛选中的替代脱氧氟化试剂。

4.2 反应受限底物与适用范围

         该方法主要适用于羟烷基取代芳基/烯基硼酸酯，并不适合作为所有含硼醇底物的通用脱氧氟化方案。根据原文报道，部分底物在标准或调整条件下反应效果不佳，常得到复杂混合物或未定义聚合产物。

         因此，实际选择底物时，应优先考虑羟烷基取代芳基/烯基硼酸酯，尤其是苄位、同苄位和烯丙位醇结构。对于饱和 C(sp3)–B 硼酸酯、部分杂环硼酸酯、环己烯衍生硼酸酯和酚类底物，需要结合底物结构和反应条件重新评估可行性。

5 产物转化：由氟化硼酸酯进入含氟分子合成

5.1 氟化硼酸酯的两类后续转化

         脱氧氟化后，产物中的 C–F 键保留在分子中，有机硼片段仍可继续参与反应。Melnyk 等的研究展示了两类代表性后续转化：芳基硼酸酯氧化为含氟酚类衍生物，以及氟化硼酸酯参与 Suzuki–Miyaura 交叉偶联形成新的 C–C 键。

5.2 氧化反应：芳基 C–B 键转化为 C–O 键

         对于芳基硼酸酯产物，芳环上的 C–B 键可通过 H2O2 氧化转化为 C–O 键，得到相应含氟酚类衍生物。简化表示如下：

Ar(Bpin)–CH(F)R

        ↓ H2O2

Ar(OH)–CH(F)R

         该转化的重点是：脱氧氟化产物中的 C–F 键得以保留，芳基 C–B 键进一步转化为 C–O 键。对于需要制备含氟酚类衍生物的路线，这一反应可以减少额外的官能团转换步骤。

5.3 Suzuki–Miyaura 交叉偶联：C–B 键转化为 C–C 键

         Suzuki–Miyaura 交叉偶联反应是指有机硼化合物与有机卤化物或类卤化物在钯催化剂和碱存在下形成 C–C 键的反应。对于氟化芳基硼酸酯，该反应可将芳环上的 C–B 键转化为新的 C–C 键，从而接入芳基或杂芳基片段。简化表示如下：

Ar(Bpin)–CH(F)R + Ar′–Br 或 Het-Ar–Br

        ↓ 钯催化剂 / 碱

Ar(Ar′)–CH(F)R 或 Ar(Het-Ar)–CH(F)R

其中：

Ar′ 指参与偶联的芳基片段；

Het-Ar 指杂芳基；

钯催化剂用于促进有机硼片段与芳基/杂芳基溴化物之间的 C–C 键形成。

         论文报道，该类氟化硼酸酯可与含嘧啶、噁唑等杂芳基溴化物发生 Suzuki–Miyaura 交叉偶联，相关示例产率为 57%–86%。此外，论文还通过后续转化或串联策略展示了该类氟化有机硼中间体在构建含羟基、羰基和酯基等官能团的复杂分子框架中的应用。对于烯基氟化硼酸酯中间体，偶联同样发生在有机硼位点，产物对应为芳基化或杂芳基化的烯基含氟化合物。

6 合成价值：单氟化片段与有机硼反应性的结合

6.1 单氟化片段的作用

         单氟化脂肪族片段与三氟甲基 CF3不同。三氟甲基体积较大、吸电子性和疏水性更强；单个 C–F 键对分子体积影响较小，更适合用于局部性质调节。

         单氟化脂肪族片段适合用于精细调整分子性质，而不是大幅改变分子整体结构。

6.2 有机硼片段的作用

         有机硼片段的价值在于可继续转化。Melnyk 等报道的羟烷基硼酸酯脱氧氟化方法，通过脱氧氟化获得含 C–F 键的有机硼化合物，再通过氧化或 Suzuki–Miyaura 交叉偶联扩展结构。

羟烷基硼酸酯

        ↓ 脱氧氟化

单氟化有机硼中间体

        ↓ 氧化或交叉偶联

含氟酚类衍生物或复杂芳基/杂芳基产物

         与直接在复杂分子上进行后期氟化相比，先制备含氟有机硼中间体，再利用成熟的有机硼转化反应进行结构连接，更适合用于含氟类似物的合成。

7 小结

         Melnyk 等报道的羟烷基取代芳基/烯基硼酸酯脱氧氟化研究，核心贡献在于将三点结合在同一条合成路线中：

         该方法提供一类可继续参与 C–O 或 C–C 键构建的单氟化有机硼中间体。对于需要引入单氟化脂肪族片段并进一步构建复杂芳基或杂芳基结构的合成路线，该方法提供了明确的反应选择。

8. 羟烷基硼酸酯脱氧氟化相关代表化学品分类表

表1. 脱氧氟化、氟源与三氟硼酸盐化试剂

表2. 有机硼构建试剂、相关硼酸酯与代表性羟烷基硼酸酯底物

表3. 氟化产物后续氧化与交叉偶联相关试剂

         注：以上为阿拉丁代表性科研及配方研究相关产品，可用于羟烷基硼酸酯脱氧氟化、有机硼转化、条件筛选或对照研究等相关实验设计参考，并不表示均为原论文直接使用的试剂或底物。具体产品规格、级别、货号、库存及 COA 信息，请以阿拉丁官网检索结果为准。

参考文献

[1] Melnyk, Y.; Liashuk, O. S.; Horulya, O.; Kachkovskiy, O. D.; Grygorenko, O. O. Deoxyfluorination of Hydroxy-Substituted Boronates. ACS Org. Inorg. Au 2026, 6 (1), 169–176. DOI: 10.1021/acsorginorgau.5c00112.

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