导读

         不是所有新骨架都能成为药物化学中的实用砌块。一个新结构真正值得关注，至少要同时回答三个问题：能否带来明确的三维结构变化？能否以足够规模稳定制备？能否转化为药物设计中可使用的功能化砌块？

         Galavskyy 等人在 Organic Chemistry Frontiers 发表的研究 “Multigram synthesis and physicochemical evaluation of (oxa)azaspiro[2.n]alkane building blocks”，正是围绕这三个问题展开。该研究以商业可得的 N-Boc 保护内酰胺以及内酯类底物为原料，经 Tebbe 烯烃化与环丙烷化构建含五至七元杂环的 氧/氮杂螺[2.n]烷烃，并实现最高 62 g 的制备规模，进一步获得羧酸、胺和偕二氟类似物等衍生物。

         这项研究不只是“合成了一类新螺环分子”，而是把一类过去合成效率受限、药物设计潜力未被充分利用的结构，推进到可放大、可修饰、可用于片段替换的阶段。

1. 药物设计为什么需要更多三维砌块？

1.1 从平面片段到三维骨架的设计需求

         药物分子中常见的芳香环、哌啶、吡咯烷和环己烷等结构，具有原料易得、合成成熟、构效关系清晰等优点。但在先导化合物优化阶段，过度依赖平面结构或常规饱和环，可能限制分子的性质调节空间。常见问题包括：

1.2 螺环骨架提供的是“空间替换能力”

螺环化合物中两个环共享一个原子，结构紧凑、刚性较高，并能让取代基从不同方向伸出。与普通单环结构相比，螺环骨架的优势在于能够同时改变：

         ①取代基之间的距离；

         ②两个连接点的夹角；

         ③分子的构象自由度；

         ④饱和骨架的三维形状；

         ⑤局部极性、亲脂性和三维表面分布。

1.3 氧/氮杂螺环的特殊价值

         与全碳螺环相比，氧/氮杂螺环还能引入杂原子带来的性质调控。其中，氮杂螺环在脱保护后可提供碱性中心、盐形成能力和进一步官能团化入口；氧原子则可调节极性、氢键受体能力和亲脂性。螺环结构负责三维形状，杂原子负责性质调节，两者结合后，形成的是一种兼具构象控制与官能团可操作性的药物化学砌块。

2. N-近端螺环胺为什么长期没有被充分利用？

2.1 结构潜力明确，但合成可及性不足

         杂原子近端氧/氮杂螺[2.n]烷烃指的是杂原子与螺环连接点距离很近的一类螺环结构。其特点是：

         这种结构能够把三个设计要素集中在一个小骨架中：

         理论上，这类骨架适合作为哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷和环己烷等常见片段的替代结构。但在实际应用中，它们长期不如经典螺环胺、螺[3.3]庚烷、螺[3.4]辛烷等骨架常见，主要原因是合成路线不够高效，且难以提供足够数量和多样性的功能化衍生物。

2.2 药物化学需要的不是单个分子，而是一组可比较砌块

         药物优化并不会只测试一个骨架。一个结构要真正服务构效关系研究，通常需要形成一组可比较衍生物，例如：

同一螺环母核

   ├─ 羧酸衍生物：用于酰胺偶联

   ├─ 胺类衍生物：用于盐形成或进一步修饰

   ├─ 二胺衍生物：用于双官能团连接

   ├─ 偕二氟类似物：用于亲脂性和构象调节

   └─ 不同环大小骨架：用于出口向量比较

         如果某类骨架只能少量制备，或者只能得到一个终点化合物，就难以进入真实药物化学项目。杂原子近端氧/氮杂螺[2.n]烷烃过去被低估的根本原因是缺少高效、可放大、可衍生化的合成方法。

3. Tebbe/Petasis 型烯烃化—环丙烷化路线解决了什么核心问题？

3.1 核心路线：把商业原料转化为螺环砌块

         Galavskyy 等人的研究使用商业可得的 N-Boc 保护内酰胺和内酯作为起始原料，经烯烃化和环丙烷化构建螺环核心。核心图式如下：

3.2 Tebbe 烯烃化的作用：建立可环丙烷化中间体

         Tebbe/Petasis 型烯烃化的作用是把内酰胺或内酯类羰基转化为外环双键，得到外环烯胺或乙烯基醚中间体。这一步的意义在于：原料本身并不直接适合构建螺环小环，而外环双键为后续环丙烷化提供了反应位点。

         内酰胺/内酯类羰基底物     →     N-Boc–C=CH2  外环烯胺或乙烯基醚中间体  

         先把易得原料转化为统一的反应中间体，再通过环丙烷化快速生成螺环骨架。

3.3 环丙烷化的作用：一次性引入刚性小环和功能化入口

         环丙烷化是该路线形成螺环骨架的关键步骤。根据环丙烷化试剂不同，产物可以导向不同类型的药物化学砌块：

4. 从“能合成”到“能使用”：砌块价值的三个判断标准

4.1标准一：能否多克级制备

         药物化学中的砌块骨架如果只能毫克级获得，就很难支持后续的偶联、衍生化、性质测试和构效关系研究。该研究报道的氧/氮杂螺[2.n]烷烃骨架最高可达 62 g 制备规模，说明它们具备从文献结构进入实验应用的基础。

4.2标准二：能否分离和稳定保存

         螺环小环和高张力结构常常伴随纯化、分离和储存问题。如果产物不稳定，或顺/反异构体无法分离，骨架在药物设计中的应用价值会明显下降。该研究中，部分外环烯胺中间体可在 −10 ℃ 条件下保存一段时间，但不同环系稳定性存在差异，顺/反式衍生物也可以通过分离获得。这一点非常重要，因为不同非对映体可能对应不同的三维出口向量，不能简单视为同一类结构。

4.3标准三：能否转化为常用功能化砌块

         真正有价值的砌块应当有明确的后续反应入口。该研究获得的衍生物包括羧酸、胺、胺盐、单保护二胺和偕二氟类似物。这些官能团对应不同药物化学用途：

5. 偕二氟螺环骨架的性质调控：亲脂性、刚性与等排体设计

5.1 偕二氟环丙烷的结构特征

         偕二氟环丙烷（gem-difluorocyclopropane） 是指两个氟原子连接在环丙烷同一个碳原子上的结构。在偕二氟氧/氮杂螺[2.n]烷烃中，偕二氟环丙烷与含 N/O 杂环共享一个螺碳原子。该螺碳原子同时属于环丙烷和杂环，是两个环连接的中心。

5.2 偕二氟螺环骨架与 CF3 基团的性质关联

         CF3（三氟甲基，trifluoromethyl） 常用于提高亲脂性、改变电子效应和影响代谢稳定性。但 CF3 本身主要是一个局部取代基，对分子整体构象的控制有限。偕二氟螺环丙烷不同。它在调节亲脂性的同时，还能通过环丙烷结构增加刚性，并改变连接点的空间方向。两者差异概括如下：

         该研究显示，在所测试的模型化合物系列中，螺环融合偕二氟环丙烷可显著提高 LogP，其影响幅度与 CF3 基团具有可比性；含氧骨架则可作为调节局部极性和亲脂性的对照结构。

5.3 对药物设计的具体意义

         在药物优化中，偕二氟螺环丙烷适合用于以下情况：

         需要注意的是，LogP 升高并不等同于药物性质改善。若母体分子已经具有较高亲脂性，继续引入偕二氟螺环单元可能带来水溶性下降、非特异性结合增加等风险。因此，这类结构更适用于需要适度提高亲脂性、保持骨架刚性并调整空间出口方向的优化场景，而不是通用的氟取代策略。

6. 从三维构型到出口向量：螺环骨架能否替代常见饱和环？

6.1 X-ray 与 EVP 为等排体替换提供结构依据

         X-ray 单晶衍射（X-ray crystallography）可用于确定分子的三维构型和关键几何参数。EVP（exit vector plot，出口向量图）则用于比较不同骨架中取代基连接方向的空间关系。

         对于杂原子近端氧/氮杂螺[2.n]烷烃，EVP 分析的重点是判断它们是否能够模拟哌啶、吡咯烷或环己烷等常见饱和环的取代基出口方向。若出口向量相近，这类螺环骨架就有机会在保持关键空间排布的同时，引入更高刚性、更强三维性或不同理化性质，从而成为候选生物等排体或骨架等排体。

6.2 出口向量分析为骨架替换提供结构依据

         在药物分子中，许多饱和环并不只是提供体积或疏水表面，更重要的作用是固定两个或多个药效团的空间位置。因此，进行骨架替换时，不能只比较官能团类型，还需要比较连接点之间的距离、夹角和二面角。

         传统 1,3-二取代哌啶、1,3-二取代吡咯烷或 1,4-二取代环己烷中，两个取代基具有相对确定的空间取向。若使用 杂原子近端氧/氮杂螺[2.n]烷烃替代这些环系，就需要判断新骨架是否能够在三维空间中呈现相近的取代基出口方向。

传统饱和环骨架：

R1 —— 哌啶 / 吡咯烷 / 环己烷 —— R2

       取代基具有特定距离和空间夹角

杂原子近端氧/氮杂螺[2.n]烷烃：

R1 —— 螺环骨架 —— R2

       螺环结构改变取代基距离、夹角和二面角

         Galavskyy 等人的研究通过 X-ray 单晶衍射和 EVP（exit vector plot，出口向量图）分析表明，部分代表性氧/氮杂螺[2.n]烷烃具有明确的三维出口向量，并与若干常见饱和环骨架的空间区域存在重叠，提示其具备作为哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或环己烷等片段候选替代骨架的结构基础。

         需要强调的是，出口向量相近并不等于药物活性一定保留。它说明新骨架在空间取向上具备替换可能，后续仍需结合靶点结合模式、理化性质、构象稳定性和生物活性数据进行验证。

7. 杂原子近端氧/氮杂螺[2.n]烷烃的应用场景与验证策略

7.1 可优先评估的结构优化问题

         杂原子近端氧/氮杂螺[2.n]烷烃其应用价值主要体现在：当已有分子在空间构型、构象限制、理化性质或骨架替换方面遇到优化需求时，可作为候选三维饱和砌块进行比较。

         这些应用场景的共同点是借助螺环骨架同时调节空间取向、构象自由度和理化性质。

7.2 需要谨慎引入的情况

         杂原子近端氧/氮杂螺[2.n]烷烃并不是通用替换片段。若原始分子的活性或性质高度依赖特定平面结构、柔性构象或疏水/极性平衡，直接引入螺环骨架可能带来不利影响。

         因此，引入这类骨架前，应先明确要解决的问题：是调节出口向量、降低平面性、限制构象，还是改变 LogP/LogD。若优化目标不清晰，螺环替换容易增加结构变量，削弱 SAR 判断的清晰度。

7.3 作为 SAR 对照骨架进行系统验证

         在实际药物化学研究中，杂原子近端氧/氮杂螺[2.n]烷烃适合作为一组对照骨架进入 SAR 研究，推荐的比较方式如下：

母体结构

  ├─ 原始哌啶 / 吡咯烷 / 环己烷片段

  ├─ 对应 N-近端氮杂螺[2.n]烷烃

  ├─ 对应 N-近端氧杂螺[2.n]烷烃

  ├─ 偕二氟螺环类似物

  └─ 顺式 / 反式异构体分别比较

         重点评价指标包括：

         杂原子近端氧/氮杂螺[2.n]烷烃的合理使用方式，是围绕明确的结构优化问题建立对照化合物组，再通过活性、选择性、理化性质和构象分析判断其实际价值。

8 杂原子近端氧/氮杂螺[2.n]烷烃相关代表化学品分类表

表1. 关键反应试剂、催化剂与衍生化试剂

表2. 氧杂螺环前体与氧杂螺环砌块

表3. 氮杂螺环前体与氮杂螺环砌块

         注：以上为与本文相关的代表性科研试剂和砌块产品，部分产品并非 Galavskyy 等原文中直接制备或评价的具体化合物，仅用于展示相关反应试剂、前体和药物化学砌块空间。具体货号、库存、规格、纯度、监管属性、COA 和 SDS 信息，请以阿拉丁官网及实际产品文件为准。

参考文献

[1] Galavskyy S., Chernykh A. V., Klymenko D. S., Liashuk O. S., Shishkina S. V., Lesyk D., Nosyk P., Makhankova V., Borysko P., Volochnyuk D. M., Ryabukhin S. V., Grygorenko O. O. Multigram synthesis and physicochemical evaluation of (oxa)azaspiro[2.n]alkane building blocks. Organic Chemistry Frontiers, 2026, 13(4): 1106–1115. DOI: 10.1039/D5QO01505G.

[2] Lovering F., Bikker J., Humblet C. Escape from Flatland: Increasing Saturation as an Approach to Improving Clinical Success. Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52(21): 6752–6756. DOI: 10.1021/jm901241e.

[3] Carreira E. M., Fessard T. C. Four-Membered Ring-Containing Spirocycles: Synthetic Strategies and Opportunities. Chemical Reviews, 2014, 114(16): 8257–8322. DOI: 10.1021/cr500127b.

[4] Adekenova K. S., Wyatt P. B., Adekenov S. M. The preparation and properties of 1,1-difluorocyclopropane derivatives. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2021, 17: 245–272. DOI: 10.3762/bjoc.17.25.

更多相关文章，详见下方：

用于骨架构建的螺环砌块

立体药物分子结构的设计革新：螺环骨架

环型异构体——氮杂双环分子砌块助力药物设计

一个原子也能“改命”：药物设计的原子级旋钮与官能团工具箱（甲基/卤素键/3D砌块/后期氟化及选型产品表）

七元含氮杂环在药物发现中的角色：微状态管理、构象偏置与可开发性权衡（附科研选型导航与产品表1–3）

吡啶酮在药物设计中的“性质旋钮”：互变体、氢键图谱到产品选型（表A–C）

哌嗪（Piperazine）选型指南：用“双氮六元环”把盐型与连接策略做得更可控（附表1–4 产品导航）

为什么分子里常加“吗啉环”？——吗啉/硫代吗啉的定义、结构特点与选型导航（附表1–4）

哌啶（Piperidine）及其衍生物：电荷、构象与连接出口的可控设计与产品导航（表1–5）

吡喃与“吡喃家族”科研选型指南：结构要点、分类路线图与实验选型导航