引言

氮杂环膦酸酯的结构可以简化理解为：一个含氮环骨架与一个通过 C–P 键直接连接的膦酸酯基团。

因此，设计这类化合物的合成路线时，实际需要处理两个相互关联的问题：

1. 含氮环在什么时候形成？

2. 目标 C–P 键在什么时候形成？

        2024 年 Chemical Reviews 的综述系统整理了 2004—2024 年氮杂环膦酸酯的合成进展，并按三元至七元环分类，同时总结了多种 C–P 键构建方法。[1] 从路线设计角度重新观察这些反应，可以提炼出三类具有代表性的策略：含磷前体参与成环、成环与膦酰化在同一反应体系中连续完成，以及先形成杂环再进行 C–P 官能团化。

1. C–P键形成时机为什么会改变整条合成路线

C–P 键何时形成决定了哪一种中间体承担主要的成键任务，以及区域选择性和立体选择性在哪一个阶段解决。

下表整理了三类策略的差别。

        三种路线没有简单的优劣顺序。区别在于：前两种策略把 C–P 键构建与骨架形成联系起来；第三种策略则先解决骨架，再解决位点选择性膦酰化。

2. 策略一：含磷前体参与成环——把C–P位点纳入立体控制

2.1 这一策略解决什么问题

        如果目标分子中，与磷相连的碳原子本身就是一个需要精确控制的立体中心，那么较合理的一种思路是：不要等杂环形成以后再引入膦酸酯，而是从已经带有 C–P 键的前体出发，让这个碳原子直接参加成环反应。

        Yamashita、Guo、Takashita 和 Kobayashi 在 2010 年报道了 α-氨基膦酸酯席夫碱与烯烃的催化不对称 [3+2] 环加成，利用手性银酰胺催化体系合成了脯氨酸膦酸类似物，获得了较高收率以及优异的 exo 和对映选择性。[2]

2.2 反应的机理核心：先形成1,3-偶极体，再一次完成五元环构建

机理示意：

α-氨基膦酸酯席夫碱

        │  手性Ag催化体系

        ↓

金属化 azomethine ylide（偶氮甲碱叶立德，1,3-偶极体）

        │  + 烯烃

        ↓

     [3+2]环加成

        ↓

手性吡咯烷膦酸酯

        在金属配位和碱性条件下，席夫碱前体转变为金属化的 azomethine ylide（偶氮甲碱叶立德）。这是一个 1,3-偶极体，可以与烯烃进行 [3+2] 环加成。

这里值得关注是C–P 位点在整个过程中所处的位置：

①C–P 键在反应开始前已经建立；

②带 C–P 键的碳原子成为 1,3-偶极体的一部分；

③随后的 [3+2] 环加成同时建立五元环和新的立体中心；

④手性催化环境控制两种反应物的相对取向，因此产品的相对构型和绝对构型可以在成环过程中建立。[2]

        需要注意的是，原始论文直接证明的是这种催化不对称 [3+2] 环加成能够高选择性生成相应的脯氨酸膦酸类似物；对于膦酸酯基团如何定量影响偶极体电子结构，不宜脱离具体计算或实验进一步推断。[2]

2.3 这一策略的路线设计价值

如果 C–P 所在碳原子的构型控制与成环密切相关，可以考虑在成环之前建立 C–P 键，使该碳中心直接参与不对称成环。

此时，早期引入膦酸酯的价值在于把含磷碳中心纳入成环所使用的反应中间体和手性控制过程。

此路线适合以下目标：

①C–P 相邻碳为关键手性中心；

②含磷前体能够稳定制备；

③后续成环具有成熟的不对称催化方法；

④后期直接膦酰化难以同时解决区域选择性和立体选择性。

3. 策略二：成环与膦酰化串联——利用成环产生的活性中心建立C–P键

策略一是在进入成环步骤之前已经具备 C–P 键。

另一种设计方式则是：

让成环过程本身产生一个高度活泼的碳中心，再立即用磷亲核试剂将其捕获。

这里的核心是：

能否设计一个环化过程，使目标 C–P 位点在成环后暂时变成一个适合接受磷亲核体进攻的亲电中心？

策略二：

无环羰基前体

   ↓

分子内环化并产生高反应性亲电中心

   ↓

磷亲核试剂捕获

   ↓

环状α-氨基膦酸酯

3.1 一个代表性体系：环化—膦酰化一锅过程

        Chen、Xu、Guo、Wei、Si、Lin 等人在 2021 年报道了叔丁氧羰基保护的 4-氧代丁胺类前体与亚磷酸三甲酯的一锅反应，在三氟甲磺酸三甲基硅酯（trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate，TMSOTf）介导下，连续完成分子内环化和膦酰化，得到 2-取代-2-(二甲氧基膦酰基)吡咯烷；部分底物的非对映异构体比例可达 99:1。[3]

3.2 机理核心：环状N-酰基亚胺鎓型中间体

机理示意：

4-氧代丁胺衍生物

        │ Lewis酸活化

        ↓

   分子内环化

        ↓

环状 N-酰基亚胺鎓型中间体

        │ + P(OMe)3

        ↓

磷亲核体捕获亲电碳

        ↓

2-膦酰基吡咯烷

        N-酰基亚胺鎓离子具有明显的亲电性。形成环的同时，在环内特定碳原子上生成了适合发生亲核加成的反应中心。于是亚磷酸三甲酯不需要寻找多个普通 C–H 位点，而是直接攻击已经被环化过程“指定”的亲电碳。

原论文将该方法描述为 TMSOTf 介导的“一锅分子内环化和膦酰化”，并观察到良好至优异的产率和较高非对映选择性。[3]

3.3 这一策略的关键是反应性连续传递

前一个化学事件生成了后一个化学事件所需要的反应中心。

羰基活化 → 分子内成环 → 环状亲电中心 → P亲核进攻

四个过程在反应性上存在连续关系。

评价一条环化—膦酰化串联路线时，应重点观察：

①成环以后是否产生明确而有选择性的亲电中心；

②磷试剂是否能够优先捕获这一中间体；

③成环产生的构象或已有手性中心能否影响磷亲核进攻的面选择性。

4. 策略三：先形成杂环，再进行C–P官能团化

第三类策略从已经存在的含氮杂环出发。此时杂环骨架不再参与构建，问题转变成：

怎样把一个已经存在的 C–H 位点转变成 C–P 键？

这类反应看似都属于“后期膦酰化”，但其机理并不相同。对于饱和胺和芳香性杂环，常见的活化方式存在明显区别。

4.1 饱和含氮杂环：先把α-C–H氧化成亚胺鎓亲电中心

        Dhineshkumar、Samaddar 和 Prabhu 在 2017 年报道了 N-芳基四氢异喹啉与二烷基 H-膦酸酯〔亚磷酸二烷基酯，通式为 (RO)₂P(O)H〕之间的交叉脱氢偶联（cross-dehydrogenative coupling，CDC）。该反应不加入金属催化剂，以开放空气中的氧作为氧化来源，形成 α-氨基膦酸酯。[4]

C–P 成键关系可简化表示如下：

N–CH–  +  H–P(O)(OR)₂

          ↓

N–C[P(O)(OR)₂]–

这一表示并不意味着 P–H 键直接取代 C–H 键。

作者根据对照实验和已有研究提出的反应路径是：

N-芳基四氢异喹啉

        │ O₂参与氧化

        ↓

氧化中间体

        ↓

亚胺鎓离子型中间体

        │ 二烷基H-膦酸酯进攻

        ↓

α-氨基膦酸酯

        对照实验显示，在氩气中反应收率明显降低，在脱气溶剂和氩气条件下产物进一步下降，支持氧参与氧化过程。作者据此提出：四氢异喹啉首先经历氧参与的氧化过程，形成具有较强亲电性的亚胺鎓离子型中间体，再由磷亲核体进行捕获。[4]

利用氮原子邻位碳容易发生氧化的特点，把原本反应性较低的 C(sp³)–H 转化为亚胺鎓亲电中心。

4.2 芳香性含氮杂环：与其活化碳，不如先生成磷中心自由基

        Yurko、Gryaznova、Kholin、Khrizanforova 和 Budnikova 在 2018 年报道了银催化的电化学芳香 C–H 膦酰化。苯并噁唑、苯并噻唑等杂芳环可以与二烷基 H-膦酸酯反应，在室温、无额外化学氧化剂的条件下形成相应 C–P 键，产率最高约 75%。[5]

        作者不仅提出了自由基机理，还进行了电化学和电子自旋共振（electron spin resonance，ESR）研究来检验关键中间体。[5]

4.2.1 反应先活化的是磷试剂

        研究结果表明，Ag(I) 可以先与二乙基 H-膦酸酯形成银膦酸盐物种 AgP(O)(OEt)₂。

        该银膦酸盐在约 1.10 V（vs Ag/AgCl）即可发生阳极氧化，明显早于实验中多种杂芳环的直接氧化电位；电子自旋共振捕获实验也支持生成 P(O)(OEt)₂· 磷中心自由基。[5]

作者提出的机理可简化为：

(EtO)₂P(O)H

     │  Ag(I)

     ↓

AgP(O)(OEt)₂

     │  阳极氧化

     ↓

(EtO)₂P(O)·磷中心自由基

     │ 加成杂芳环

     ↓

C–P键形成的自由基中间体

     │ 脱质子 + 氧化

     ↓

芳香性恢复

     ↓

杂芳基膦酸酯

        作者的实验还表明，在所用制备电位下，Ag(II) 并不处于该催化循环的关键路径；相反，银膦酸盐的氧化和磷中心自由基的形成更符合实验结果。[5]

4.2.2 为什么最终表现为“C–H被C–P取代”

在作者提出的机理中，磷中心自由基先向杂芳环的碳原子加成并形成 C–P 键；随后中间体可能经脱质子和电子转移恢复芳香性。

区域选择性的来源主要是：

①哪一个碳位点更容易接受磷自由基加成；

②加成后形成的自由基中间体是否有利；

③随后的脱质子和再氧化是否顺畅。

5. 三种策略如何选择：先判断路线中真正困难的步骤

在哪一个阶段建立 C–P 键，能够较有效地同时处理反应性、区域选择性和立体选择性？可以按下面的顺序判断。

这里需要避免一个常见判断：步骤较少并不等于整条路线代价较低。

例如 C–H→C–P 的净反应式十分简洁，但若存在多个相似 C–H 位点，区域异构体分离、氧化敏感官能团兼容性、电化学条件以及试剂用量都可能成为实际问题。

6. 氮杂环膦酸酯路线设计与 C–P 键构建相关代表化学品分类及科研应用

表1. 磷源与含磷构建单元

表2. 催化剂、手性配体、活化剂与碱

表3. 反应底物与合成砌块

表4. 溶剂及电化学、机理研究配套试剂

注：以上为阿拉丁代表性科研相关产品，具体用途应结合产品规格、批次COA及目标反应或评价体系确定。更多产品规格、级别和COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Mayorquín-Torres, M. C.; Simoens, A.; Bonneure, E.; Stevens, C. V. Synthetic Methods for Azaheterocyclic Phosphonates and Their Biological Activity: An Update 2004–2024. Chemical Reviews 2024, 124, 7907–7975. DOI: 10.1021/acs.chemrev.4c00090.

[2] Yamashita, Y.; Guo, X.-X.; Takashita, R.; Kobayashi, S. Chiral Silver Amide-Catalyzed Enantioselective [3 + 2] Cycloaddition of α-Aminophosphonates with Olefins. Journal of the American Chemical Society 2010, 132, 3262–3263. DOI: 10.1021/ja100101n.

[3] Chen, Z.-D.; Xu, W.-K.; Guo, J.-M.; Chen, L.; Wei, B.-G.; Si, C.-M.; Lin, G.-Q. A One-Pot Approach to 2-Substituted-2-(Dimethoxyphosphoryl)-Pyrrolidines from Substituted tert-Butyl 4-Oxobutylcarbamates and Trimethyl Phosphite. The Journal of Organic Chemistry 2021, 86, 11442–11455. DOI: 10.1021/acs.joc.1c00935.

[4] Dhineshkumar, J.; Samaddar, P.; Prabhu, K. R. Catalyst-Free Cross-Dehydrogenative Coupling Strategy Using Air as an Oxidant: Synthesis of α-Aminophosphonates. ACS Omega 2017, 2, 4885–4893. DOI: 10.1021/acsomega.7b00881.

[5] Yurko, E. O.; Gryaznova, T. V.; Kholin, K. V.; Khrizanforova, V. V.; Budnikova, Y. H. External Oxidant-Free Cross-Coupling: Electrochemically Induced Aromatic C–H Phosphonation of Azoles with Dialkyl-H-Phosphonates under Silver Catalysis. Dalton Transactions 2018, 47, 190–196. DOI: 10.1039/C7DT03650G.

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