1 酰胺等排体设计的关键：性质保留与构象适配同样重要

         酰胺是药物分子中常见的官能团之一。它能够提供氢键相互作用，连接不同结构片段，并通过较强的平面性帮助分子维持特定构象。但酰胺并不总是最优连接片段。其 C–N 键具有部分双键特征，旋转能垒较高，分子通常呈现较强平面性。这一特征有利于固定构象，但也可能限制分子的三维延展方向；在部分先导化合物优化中，酰胺片段还可能伴随水溶性不足、结构改造空间有限或药代性质不理想等问题。

         酰胺等排体设计不应仅停留在二维结构相似性判断上，更需要同时评估理化性质是否保留、关键相互作用是否维持、构象取向是否适配，以及替换后是否带来新的优化机会。

         近期发表在 Journal of Medicinal Chemistry 的研究通过 12 组匹配分子对分析，Matched Molecular Pair Analysis，简称 MMPA，系统比较了 3-芳基-3-氨基氧杂环丁烷与苯甲酰胺的性质和结构。研究结果显示，在该 12 组苯甲酰胺匹配分子对数据集中，3-芳基-3-氨基氧杂环丁烷在亲脂性、pH 稳定性、代谢稳定性、通透性和氢键能力等方面与对应苯甲酰胺整体可比；同时，其构象偏好、扭转角和出口向量更接近磺酰胺。

2 核心结构：氨基氧杂环丁烷兼具酰胺性质特征与磺酰胺构象特征

2.1 三类结构的基本差异

         酰胺、3-芳基-3-氨基氧杂环丁烷与磺酰胺结构示意如下图所示：

         从结构上看，3-芳基-3-氨基氧杂环丁烷不是酰胺的直接等效替换。它用一个含氧四元环取代酰胺羰基所在的连接方式，使分子从平面化连接转向更立体的三维取向。

         其双重等排体设计价值概括如下：

3 研究设计：12 组匹配分子对提高了结论可靠性

3.1 MMPA 比较的意义

         MMPA 的价值在于尽量只改变一个结构片段，从而判断该片段替换对分子性质的真实影响。本研究构建了 12 组 3-芳基-3-氨基氧杂环丁烷与苯甲酰胺匹配分子对，比较内容包括：

         研究分子包括两个系列：一类以对甲氧基苯基PMP为核心，改变胺组分；另一类以吗啉为核心，改变芳香基团。氨基氧杂环丁烷通过脱氟磺酰基化偶联反应（defluorosulfonylative coupling，deFS）制备获得；对应苯甲酰胺则通过酰胺化反应制备。

4 理化性质：具备作为酰胺等排体的基础

4.1 亲脂性：替换后没有明显 logD 失控

         亲脂性是判断等排替换是否可行的重要指标。许多结构替换虽然可以维持活性，但会显著提高脂溶性，进一步影响溶解度、代谢清除率和非特异性结合。

         在该研究中，被测 10 个氨基氧杂环丁烷化合物的 logD 范围为 0.33–3.60，平均值为 1.68；对应苯甲酰胺化合物的 logD 范围为 0.44–3.83，平均值为 1.61。两组化合物的 logD 分布和平均值整体接近，说明在该匹配分子对数据集中，将苯甲酰胺片段替换为氨基氧杂环丁烷片段后，未观察到系统性的亲脂性升高趋势。

4.2 pH 稳定性：多数化合物在常见条件下稳定

         研究显示，在酸性、中性和碱性条件下，多数被测匹配分子对在 24 小时内表现出较好稳定性；但 1a 在中性和碱性条件下稳定性降低，第 7 组匹配分子对也观察到一定降解。因此，3-芳基-3-氨基氧杂环丁烷未表现出系统性的化学稳定性风险，但仍存在结构依赖性差异。

         个别氨基氧杂环丁烷分子在中性和碱性条件下表现出较低剩余量，研究认为这更可能与溶解度限制有关，而不是该结构本身快速降解。整体来看，3-芳基-3-氨基氧杂环丁烷未观察到系统性化学稳定性问题。

4.3 代谢稳定性和通透性：整体与苯甲酰胺可比

         研究进一步比较了 HHEPG 和 RRCK 细胞通透性。结果显示，氨基氧杂环丁烷与苯甲酰胺在这两个维度上整体可比，未观察到系统性代谢清除率升高或通透性下降。

         此研究说明氨基氧杂环丁烷并非只在单一性质上接近酰胺，而是在亲脂性、稳定性、代谢稳定性和通透性之间保持了较好的综合平衡。

5 实用价值：溶解度改善与胺碱性调节

5.1 溶解度：多数匹配分子对中表现更有利

         水溶性不足是酰胺类先导化合物优化中常见的问题。该研究显示，该研究显示，在被测匹配分子对中，氨基氧杂环丁烷通常比对应苯甲酰胺表现出更好的水溶性，部分差异在酸性条件下尤为明显；但这一优势具有结构依赖性，并非所有匹配分子对都改善。

         例如，氨基氧杂环丁烷 1a 在 pH 3 条件下溶解度达到 533 μM，而对应苯甲酰胺 1b 小于 0.1 μM。这一差异说明，在特定结构背景下，氨基氧杂环丁烷替换可能显著改善水溶性。

         在该 MMPA 数据集中，氨基氧杂环丁烷显示出改善水溶性的趋势，适合作为酰胺片段导致溶解度受限时的候选替换方案。

5.2 胺碱性：可降低相邻胺 pKaH

         氨基氧杂环丁烷还表现出调节相邻胺 pKaH 的作用。研究中，氨基氧杂环丁烷 4a 的 pKaH 为 4.61，而对应苄胺 18 的 pKaH 为 7.25。这一结果显示，氧杂环丁烷结构能够明显降低相邻胺的碱性。氨基氧杂环丁烷降低相邻胺碱性示意如下

苄胺类似物 18-pKaH 较高

 Ar — CH2 — NR₂  

氨基氧杂环丁烷片段- pKaH 降低

         在药物设计中，胺的碱性会影响其质子化比例，并进一步影响组织分布、膜通透性和非特异性相互作用。引入氨基氧杂环丁烷可降低相邻胺的 pKaH，因此可作为调节含胺化合物理化性质和药代行为的结构策略。需要注意的是，pKaH 降低并不等同于安全性改善，也不能直接证明脱靶风险降低；它的价值在于为后续性质优化提供可调节的结构变量。

6 结构与构象分析：氨基氧杂环丁烷的三维取向更接近磺酰胺

6.1 三类结构的构象取向差异

         氨基氧杂环丁烷重要的价值并不止于理化性质接近酰胺。晶体结构和计算分析显示，它在构象取向上并不复制酰胺，而是更接近磺酰胺。

         酰胺的 C–N 键具有部分双键性质，旋转能垒通常较高，研究中提到酰胺键旋转能垒可超过 20 kcal·mol⁻¹。这使酰胺更倾向于保持平面顺式或反式构象。

         相比之下，氨基氧杂环丁烷的 C–N 键旋转能垒低于 10 kcal·mol⁻¹，在水溶液中更容易旋转。同时，其晶体结构偏好邻位交叉构象，扭转角和出口向量更接近磺酰胺，而不是典型酰胺。

三类结构的空间取向差异示意如下

酰胺：平面构象为主，C–N 旋转受限，出口向量接近平面延伸。

Ar — C(=O) — NH — R

氨基氧杂环丁烷：邻位交叉构象，C–N 旋转更容易，出口向量偏离酰胺平面。

磺酰胺：非平面取向，出口向量不同于酰胺，与氨基氧杂环丁烷更接近。

         这一结果改变了对氨基氧杂环丁烷等排体属性的判断。它不能简单视为酰胺构象的直接等效替换，而是一个能够在保留部分酰胺功能的同时，提供接近磺酰胺三维取向的结构片段。

6.2 氢键能力：保留酰胺关键相互作用

         虽然氨基氧杂环丁烷在构象上不同于酰胺，但研究显示，当结构中保留 N–H 时，其仍可表现出类似酰胺的氢键供体和氢键受体功能；其中氧杂环丁烷氧可作为氢键受体。其与氧原子相关的氢键距离和角度分布与酰胺羰基氧具有相似性。这使其具备一个重要特征：它能够在一定程度上维持酰胺参与的关键氢键相互作用，同时改变连接片段的空间取向。这种组合特征解释了氨基氧杂环丁烷的双重价值：

         理化性质与氢键能力接近酰胺 → 可作为酰胺替换候选

         构象取向和出口向量接近磺酰胺 → 可作为磺酰胺替换候选

7 计算验证：在磺酰胺相关构象中表现出更好的适配性

         研究团队进一步通过计算化学模拟评估氨基氧杂环丁烷在具体结合构象中的适配能力。这里涉及的构象畸变能可以理解为：分子为了匹配目标结合构象需要付出的能量代价。构象畸变能越高，说明该分子越难自然适配该构象。

         在模拟苯甲酰胺类药物 ethamivan 21b 的结合构象时，氨基氧杂环丁烷类似物 21a 的构象畸变能为 5.1 kcal·mol⁻¹，高于乙酰胺自身的 2.1 kcal·mol⁻¹。这表明，如果靶点结合高度依赖酰胺的平面构象，氨基氧杂环丁烷并不一定是低代价替换。

         相反，在模拟磺酰胺类药物安普那韦，amprenavir，22c 的结合构象时，氨基氧杂环丁烷类似物 22a 的构象畸变能为 3.4 kcal·mol⁻¹，与安普那韦的 3.8 kcal·mol⁻¹接近。这一结果进一步支持结构分析结论：氨基氧杂环丁烷虽然在理化性质上接近酰胺，但在构象适配上可能更适合作为磺酰胺的替换片段。

氨基氧杂环丁烷的双重等排体逻辑

酰胺

  │  理化性质相近

  │  氢键能力部分保留

  ↓

氨基氧杂环丁烷

  ↑

  │  构象取向相近

  │  出口向量更接近

磺酰胺

8 药物设计启发：四类场景值得优先考虑

8.1 酰胺替换：改善溶解度，同时维持部分氢键能力

         当酰胺片段对活性有贡献，但分子存在水溶性不足问题时，氨基氧杂环丁烷可以作为替换候选。它在该 MMPA 数据集中与苯甲酰胺具有可比的亲脂性、稳定性、代谢稳定性和通透性，同时多数情况下溶解度更有利。这一应用场景的重点不是机械替换酰胺，而是在保留部分氢键能力的基础上改善理化性质。

8.2 磺酰胺替换：保留相近空间取向，并可能降低部分极性负担

         磺酰胺可提供非平面构象和特定出口向量，但其较高极性有时会限制通透性或分布性质。氨基氧杂环丁烷在构象和出口向量上与磺酰胺更接近，可作为磺酰胺替换候选。这一方向尤其适用于希望保留磺酰胺空间取向，同时尝试降低分子量、降低二级磺酰胺 NH 酸性或降低 TPSA 的分子优化。

8.3 胺碱性调节：降低相邻胺 pKaH

         当分子中相邻胺碱性过高时，氨基氧杂环丁烷可作为降低 pKaH 的结构调节片段。通过降低胺的质子化倾向，有机会进一步影响膜通透性、组织分布和非特异性结合。这一策略适合用于含胺片段的精细化优化，而不是作为单纯增加极性或降低极性的替换方法。

8.4 构象探索：改变出口向量和三维延展方向

         如果靶点结合位点对连接片段的空间取向敏感，氨基氧杂环丁烷可以用于探索不同于酰胺平面构象的新出口向量。它既保留一定氢键能力，又引入更立体的四元环结构，适合用于构象扫描和结构新颖性拓展。

9 氨基氧杂环丁烷双重等排体设计相关参照品与砌块举例

表1 酰胺与磺酰胺参照化合物

表2 氧杂环丁烷母核与3位官能化砌块

表3 芳基氧杂环丁烷与氨基氧杂环丁烷相关砌块

         注：以上为与酰胺、磺酰胺及氧杂环丁烷结构设计相关的代表性参照品与合成砌块举例，并不表示均为该 JMC 研究中实际使用的化合物。具体规格、级别、库存和 COA 信息建议以阿拉丁官网按“品名/CAS/货号”检索结果为准。

参考文献

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[2] Wuitschik G, Carreira E M, Wagner B, Fischer H, Parrilla I, Schuler F, Rogers-Evans M, Müller K. Oxetanes in Drug Discovery: Structural and Synthetic Insights. Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53(8): 3227–3246. DOI: 10.1021/jm9018788.

[3] Bull J A, Croft R A, Davis O A, Doran R, Morgan K F. Oxetanes: Recent Advances in Synthesis, Reactivity, and Medicinal Chemistry. Chemical Reviews, 2016, 116(19): 12150–12233. DOI: 10.1021/acs.chemrev.6b00274.

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