引言

         芳基腈是药物、农用化学品和功能材料合成中的常见结构单元。腈基既可以作为稳定官能团保留在目标分子中，也可以进一步转化为酰胺、羧酸、胺、酮及含氮杂环。

从芳胺出发制备芳基腈，经典路线是Sandmeyer氰化：先将芳胺转化为芳基重氮盐，再在铜氰化物参与下完成脱氮和氰基引入。该方法应用广泛，但重氮盐的分离与积累、亚硝化条件与铜氰化物之间的副反应，以及复杂底物的官能团兼容性，都会影响操作安全性和反应效率。

         本文参考Behera等题为“Deaminative Cyanation of Anilines by Oxylanion Radical Transfer”的研究材料及相关公开解读[1]。现有图示显示，该反应以硝酸铁(III)九水合物、亚硫酸钠和氰化亚铜（CuCN）构建一锅反应体系，通过氧自由基阴离子（O•⁻）转移（oxylanion radical transfer，ORT）过程活化硝酸根，使芳胺在不分离重氮中间体的条件下转化为芳基腈。

         这项研究的主要特点在于利用硝酸根逐步生成活性含氮物种，并使重氮相关中间体在原位形成后继续发生脱氮和氰化，从而有望减少中间体积累和竞争反应。

1. 芳胺转化为芳基腈面临的化学问题

1.1 芳氨基难以直接被氰基取代

         芳胺中的C(sp²)—NH₂键较为稳定，—NH₂也不是良好的离去基团。氰根难以通过普通芳香亲核取代直接置换未活化芳胺上的氨基。

Sandmeyer反应采用间接活化方式解决这一问题：

Ar—NH₂

   │  亚硝化/重氮化

   ↓

Ar—N₂⁺

   │  CuCN，脱氮

   ↓

Ar—C≡N + N₂↑

其中，Ar代表芳基。

         芳胺被重氮化后，原来的—NH₂转变为能够释放氮气的重氮基。氮气生成提供有利的反应驱动力，也使芳基C—N键更容易断裂。重氮化是芳氨基活化的核心过程。

1.2 重氮中间体需要生成，但不宜积累

         芳基重氮盐具有较高反应活性。部分重氮盐在浓缩、干燥、受热或受到机械刺激时，可能发生快速放热分解。

         反应风险不仅取决于重氮物种是否存在，还与其在反应器中的瞬时浓度和总量有关。当重氮盐的生成速率高于后续脱氮速率时，中间体会逐渐积累，增加温度、混合和加料波动带来的影响。

         降低风险的一种有效方式，是使重氮相关中间体原位生成，并在形成后及时进入下一步反应，而不是将其分离、浓缩或储存。

1.3 亚硝化条件与CuCN之间存在反应冲突

传统重氮化通常使用亚硝酸盐和酸生成亚硝化活性物种，随后加入CuCN完成氰化。若将这些试剂直接混合，可能出现多种非目标过程：

         ①Cu(I)被含氮氧化性物种氧化；

         ②氰根与铜、铁等金属形成稳定络合物；

         ③亚硝化试剂被还原剂提前消耗；

         ④芳基中间体发生还原、偶联或质子化；

         ⑤含氮、含硫或强配位官能团干扰金属物种的反应活性。

         传统分步操作通过时间分离减少这些反应冲突，但同时增加了重氮盐的处理步骤。新方法需要解决的问题，是在同一反应器中兼顾试剂相容性与反应顺序。

2. 硝酸盐参与的一锅脱氨基氰化设计

2.1 总体反应

Behera等研究材料所示反应可简化表示为：

                Fe(NO₃)₃·9H₂O、Na₂SO₃、CuCN

Ar—NH₂  ─────────────────────────→  Ar—C≡N

                 MeCN，70 ℃，12 h

         反应以芳胺为底物，以CuCN提供氰基。硝酸铁(III)九水合物同时提供硝酸根和Fe(III)，亚硫酸钠参与硝酸根还原和ORT过程；由此产生的含氮活性物种参与原位亚硝化和重氮化，重氮相关中间体随后完成脱氮和氰基引入。

“一锅反应”表示这些转化在同一反应容器中连续发生，并不表示各步骤在相同时间、以相同速率进行。

2.2 各组分的作用

         硝酸根在常规条件下相对稳定，与CuCN具有一定的动力学相容性。与直接加入高浓度亚硝化试剂相比，硝酸根在所示反应条件下与CuCN表现出一定的动力学相容性，并在Fe(III)和亚硫酸钠参与下逐步被活化。因此，硝酸根在该体系中不仅是含氮活性物种的前体，也可能起到调节活性物种供应速率的作用。

3. ORT过程如何促进硝酸盐还原

3.1 硝酸盐还原的困难

         硝酸根具有较稳定的N—O键和离域电子结构。若直接通过普通单电子转移还原硝酸盐，需要生成能量较高的中间体，反应速率和选择性往往受到限制。

         该研究利用含硫自由基阴离子接受硝酸根中的氧，使N—O键断裂与S—O键形成相互耦合。研究者将这一过程称为氧自由基阴离子转移（oxylanion radical transfer，ORT）。

其简化过程可表示为：

Fe³⁺ + SO₃²⁻ → Fe²⁺ + SO₃•⁻ 

SO₃•⁻ + NO₃⁻ → SO₄²⁻ + NO₂•

         上述反应式用于概括研究图示所示的ORT路径，不表示溶液中的铁、硫和氮氧物种均仅以单一形式存在。

3.2 S—O键形成为硝酸盐还原提供驱动力

ORT过程中发生两项相互关联的变化：

         1. 硝酸根中的一根N—O键发生断裂；

         2. 含硫自由基阴离子接受氧并形成新的S—O键。

         硫酸根等较稳定产物的形成可使该步反应在热力学上更为有利，并为硝酸根脱氧提供驱动力。硝酸盐由相对稳定的含氮含氧阴离子，转化为反应性更高的NO₂•及其后续含氮物种。

         这一过程与单纯向硝酸根传递一个电子不同。氧转移把电子变化、N—O键断裂和S—O键形成结合在同一反应过程中，使硝酸盐还原能够在较温和条件下进行。

研究中的量子化学计算支持含硫自由基阴离子参与氧转移的路径，但具体的溶液物种组成、铁的配位状态以及不同含氮物种之间的转化，仍可能随溶剂、酸度和底物结构发生变化。

3.3 硝酸盐由稳定前体转化为持续供应的含氮试剂

         硝酸盐本身对芳胺的重氮化能力有限。经ORT过程还原后，生成的NO₂•可能经进一步还原、歧化或与其他氮氧物种反应，形成具有亚硝化能力的物种，进而参与芳胺的重氮化。

该过程可概括为：

NO₃⁻

  │  Fe(III)/含硫还原剂，ORT

  ↓

NO₂•及相关含氮物种

  │  后续转化

  ↓

亚硝化活性物种

  │  与芳胺反应

  ↓

芳基重氮相关中间体

         硝酸根的还原速率会影响亚硝化物种的供应速率。反应体系不需要在开始阶段加入大量高活性亚硝化试剂，而是通过连续还原逐步生成所需物种。

4. 从芳胺到芳基腈的反应过程

4.1 原位重氮化与脱氮

         芳胺与原位形成的亚硝化物种反应，生成芳基重氮相关中间体。该中间体不经过分离，在CuCN存在下继续发生单电子转移和脱氮。

简化机理如下：

Ar—NH₂

   │  亚硝化

   ↓

Ar—N₂⁺

   │  Cu(I)参与单电子转移

   ↓

Ar• + N₂↑

         铜介导的单电子转移使重氮基以氮气形式离去，并产生芳基自由基或具有相近反应性质的芳基—铜中间体。经典Sandmeyer反应的机理研究支持芳基自由基参与，但氰基转移究竟通过铜氰物种向芳基自由基直接转移氰基，还是先形成高氧化态有机铜中间体后再发生还原消除，可能取决于底物和反应条件[2–4]。

4.2 CuCN完成芳基中间体捕获

         脱氮形成的芳基中间体需要迅速获得氰基，否则可能发生夺氢、二聚或与溶剂反应。

CuCN在该阶段同时提供铜物种和氰基。其作用可以用下列简化路径表示：

Ar—N₂⁺  →  Ar• + N₂↑

                  │  铜氰配合物捕获

                  ↓

               Ar—C≡N

         该过程可能涉及Cu(I)/Cu(II)之间的电子转移以及暂态高氧化态铜物种。由于铜的配位结构会受到氰根、底物、溶剂和其他阴离子的影响，因此不宜将所有底物的成键过程归结为单一铜中间体。

5. 一锅转化可从反应速率匹配角度理解

5.1 活性中间体的生成与消耗需要保持衔接

该体系包含四个连续过程：

         硝酸盐还原 → 亚硝化物种形成 → 芳胺原位重氮化与脱氮 → 铜介导氰基转移

         ①若硝酸盐还原过慢，亚硝化物种供应不足，芳胺转化率下降。

         ②若硝酸盐还原过快，活性含氮物种浓度升高，可能氧化Cu(I)、消耗含硫还原剂或与底物上的其他官能团反应。

         ③若重氮化快于脱氮和氰基捕获，重氮相关中间体可能积累。

         ④若氰基捕获速度不足，芳基自由基可能进入还原、二聚或其他副反应路径。

         因此，反应设计需要使上游活性含氮物种以适当速率生成，同时使重氮中间体的脱氮和氰基捕获保持较快速度。

5.2 较低稳态浓度可能有助于减少副反应

         稳态浓度是某种中间体连续生成并连续消耗时，在反应体系中维持的瞬时浓度。

         在该反应中，重氮相关中间体虽然可能持续形成，但如果其消耗速率接近或高于生成速率，体系中便不会积累较大量的该中间体。

这一控制方式带来两方面影响：

         ①减少重氮物种长时间停留和集中积累；

         ②缩短活性中间体与敏感官能团发生非目标反应的时间。

         因此，一锅操作可能带来的改善，可以从硝酸根活化、重氮化、脱氮和氰基捕获之间的速率匹配来理解。

6. 底物适用性和放大结果应如何理解

6.1 官能团兼容性可能与活性物种浓度控制有关

         该方法适用于多种苯胺和氨基杂环底物，说明硝酸盐受控还原体系能够处理一定范围的电子效应、空间位阻和杂原子配位差异。

         与一次性加入高浓度亚硝化试剂相比，活性含氮物种的逐步生成可能降低底物长时间暴露于强亚硝化环境的程度。重氮中间体形成后继续发生脱氮，也可能减少了其与其他官能团反应的机会。

不过，反应效果仍会受到以下因素影响：

         ①芳胺的电子密度及其重氮化速率；

         ②邻位取代基造成的空间位阻；

         ③含氮、含硫杂环与铁、铜的配位；

         ④易氧化或易还原官能团对自由基过程的响应；

         ⑤底物和产物在反应介质中的溶解性。

         论文展示的底物范围说明该体系具有一定适用性，但不能直接推及所有芳胺和氨基杂环。

6.2 65%的放大收率反映初步放大可操作性

         研究报道在较大规模实验中获得约65%的芳基腈产率。该结果说明反应在增加投料量后仍能完成目标转化，未因混合、传热或物料浓度变化而完全失效。

         这一结果支持进一步开展工艺研究，但尚不足以判断工业生产可行性。放大评价还需要结合反应量热、气体释放、加料方式、搅拌效率、金属残留、废物组成和异常工况等数据。

7. 安全性改善与实际操作风险

7.1 反应仍属于氰化物参与的合成方法

         该体系使用CuCN作为氰基来源，因此仍属于氰化物参与的反应。

         CuCN在水中的溶解度较低，但低溶解度不等同于低毒性。投料、取样、过滤、酸化和废物处理过程中仍需控制含氰粉尘、含氰溶液和氰化氢（hydrogen cyanide，HCN）的潜在暴露。CuCN在特定酸性和加热条件下可能释放HCN，因此淬灭方案需要结合实际酸度、温度和物料组成进行评估。

         该方法减少的是游离碱金属氰化物的直接使用和重氮盐的分离操作，而不是取消氰化物风险。

7.2 不分离重氮盐可减少中间体处理

重氮相关中间体在反应液中原位生成并被继续消耗，可减少以下操作：

         ①重氮盐的分离和转移；

         ②高浓度重氮溶液的暂存；

         ③重氮盐的浓缩或干燥；

         ④中间体重新投料带来的温度和混合波动。

         这类变化有助于降低高活性中间体的操作库存，但反应器内仍可能短暂存在重氮物种。其实际浓度需要通过反应动力学、原位分析或安全量热数据确定。

7.3 放大时还需关注气体、放热和废物

该反应涉及硝酸盐还原、重氮物种分解以及金属氧化还原过程。放大时需要重点关注：

         ①脱氮产生的氮气及其对压力的影响；

         ②潜在NOx生成及尾气组成的监测与处理；

         ③硝酸盐还原和重氮分解产生的热量；

         ④局部加料浓度和搅拌状态；

         ⑤CuCN及含铜、含铁废物的处理；

         ⑥含氧硫副产物和无机盐造成的废物负荷。

         该方法降低了部分操作风险，但安全性仍需要通过具体工艺数据评价。

8. 芳胺一锅脱氨基氰化相关化学品与科研应用

表1. 核心试剂及相关对照/拓展试剂

表2. 重氮化对照与自由基机理研究试剂

表3. 代表性芳胺底物

表4. 代表性芳基腈及杂芳基腈产品

         注：以上为阿拉丁代表性科研及配方研究相关产品。部分产品与公开反应图示中的标准试剂或代表性底物对应，其余产品主要用于条件筛选、机理对照或分析研究，不表示已由原研究逐一验证。产品规格、等级、货号及COA信息请以阿拉丁最新产品主数据为准。

参考文献

[1] Behera D, Schulte T, Altun A, et al. Deaminative Cyanation of Anilines by Oxylanion Radical Transfer. 研究题名及作者信息据公开资料整理，正式出版信息尚待核实。

[2] Hodgson, H. H. The Sandmeyer Reaction. Chemical Reviews 1947, 40(2), 251–277. DOI: 10.1021/cr60126a003.

[3] Galli, C. Radical Reactions of Arenediazonium Ions: An Easy Entry into the Chemistry of the Aryl Radical. Chemical Reviews 1988, 88(5), 765–792. DOI: 10.1021/cr00087a004.

[4] Timms, A. W.; Walton, P. H.; Taylor, A. B.; Rowell, S. C.; Hanson, P. Sandmeyer Reactions. Part 6. A Mechanistic Investigation into the Reduction and Ligand Transfer Steps of Sandmeyer Cyanation. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2 2002, No. 6, 1126–1134. DOI: 10.1039/B200747A.

[5] Nielsen, M. A.; Nielsen, M. K.; Pittelkow, T. Scale-Up and Safety Evaluation of a Sandmeyer Reaction. Organic Process Research & Development 2004, 8(6), 1059–1064. DOI: 10.1021/op0498823.

[6] National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 11009, Copper Cyanide. U.S. National Library of Medicine. Accessed July 20, 2026.

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