直接压片是片剂生产中的一种制造方法。与湿法制粒压片和干法制粒压片相比，直接压片不设置独立的制粒步骤，而是将原料药和辅料经过必要的筛分、解聚、混合及润滑后，直接送入压片机压制成片。

        直接压片减少了制粒、干燥和整粒等操作，但也减少了制粒过程对粉体流动性、抗离析能力和压片性能的改善。因此，判断一种处方是否适合直接压片，不能只看工艺步骤是否减少，还需要考察混合粉末能否稳定填充模孔、保持组成均匀，并在受压后形成质量符合要求的片剂。

下图概括了直接压片的工艺流程、关键条件与辅料选择逻辑。

1 直接压片是什么

1.1 直接压片的定义

直接压片是指原料药与适宜辅料混合后，不经过独立的湿法制粒或干法制粒，直接压制成片的工艺。

原料药通常称为活性药物成分， active pharmaceutical ingredient，缩写为 API。

直接压片的典型流程如下：

原辅料准备 → 根据需要筛分或解聚 → 预混 → 加入润滑剂并总混 → 压片

        “直接”是相对于“制粒后压片”而言，并不表示物料在压片前完全不作处理。为消除团聚、改善分散状态或提高混合均匀性，生产中仍可采用筛分、解聚、分步加料和预混等操作。

这些操作没有将整个处方粉末制成颗粒，因此仍属于直接压片。若处方粉末先经过湿法制粒、辊压制粒或压块制粒，再进行整粒和压片，则属于制粒压片。

1.2 直接压片与制粒压片的区别

三种工艺的主要区别，在于压片前是否通过制粒改变粉体的颗粒结构。

        湿法或干法制粒可以改变原始粉末的粒径、密度和表面状态，从而改善部分物料的流动性、混合稳定性或压片表现。直接压片省去了这一调整过程，因此对原料药和辅料的物理性能更加敏感。

2 为什么采用直接压片

2.1 减少生产步骤

直接压片通常省去制粒液配制、制粒、干燥和整粒等操作，可减少设备使用、物料转移和中间过程控制点。

对于原料性质和处方组成适宜的产品，直接压片有助于：

①缩短生产流程；

②减少部分能源消耗；

③降低设备清洁和物料转移负担；

④减少多个工序累积造成的物料损失；

⑤使生产过程更便于控制和追踪。

        不过，工序减少并不直接等同于综合成本降低。若处方存在流动不稳定、离析、粘冲或片剂强度不足等问题，处方优化和过程控制的难度可能增加。

        因此，直接压片的工艺价值建立在两个条件之上：一是能够稳定生产，二是所得片剂能够持续满足质量要求。

2.2 减少湿热处理

        湿法制粒通常需要加入水或其他制粒液，并设置干燥过程。对于遇水容易水解、对温度较敏感，或者在湿热条件下可能发生晶型变化的原料药，直接压片可以减少制粒过程中由水分和加热带来的影响。

这项优势具有处方依赖性。采用直接压片后，以下因素仍可能影响产品稳定性：

①辅料中的水分；

②生产环境湿度；

③原料药与辅料之间的相互作用；

④压片过程引起的晶型或结构变化；

⑤包装材料的阻湿性能；

⑥产品的储存温度和湿度。

直接压片可以减少湿法制粒带来的部分稳定性风险，但不能替代原辅料相容性研究和稳定性试验。

2.3 使工艺研究集中于关键操作

        直接压片的主要操作集中在原辅料处理、混合、润滑和压片。开发人员可以较为集中地研究物料属性、混合条件和压片参数对产品质量的影响。

        国际人用药品注册技术协调会，International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，缩写为 ICH。ICH Q8(R2)指出，制剂开发应结合原料药性质、辅料特征、制造工艺和产品质量要求，识别可能影响产品质量的物料属性及工艺参数[1]。

        直接压片的工序虽然较少，但处方开发并不一定更简单。制粒过程原本可以改善的粉体性能，需要通过原料控制、辅料选择和处方设计实现。

3 直接压片需要满足哪些条件

直接压片能否稳定进行，可以按照粉末进入压片机后经历的过程进行判断：

稳定供料和填充 → 保持组成均匀 → 受压形成片剂 → 卸压和脱模 → 达到片剂质量要求

3.1 混合粉末具有适宜的流动和填充性能

        旋转式压片机运行时，粉末需要在有限时间内进入模孔。若粉末流动不连续或填充速度不足，可能造成模孔填充量变化，进而引起片重和单片药物含量波动。

影响粉末流动和填充的因素主要包括：

①颗粒的粒径和粒径分布；

②颗粒形貌和表面粗糙度；

③松密度、振实密度和堆积状态；

④水分、静电和颗粒间黏聚作用；

⑤加料器结构、模孔尺寸和填充深度；

⑥压片机转速及模孔可用填充时间。

        休止角、压缩度和漏斗流速等指标可以用于初步比较物料，但不能单独代表粉末在压片机中的实际填充表现。

        研究显示，混合物的流动特征、压片机转速、加料器转速和设备规格会共同影响直接压片过程中的片重波动。同一处方在试验设备上填充稳定，并不表示其在生产规模设备和较高压片速度下具有完全相同的表现[4]。

3.2 混合物能够保持组成均匀

        混合结束时达到均匀，不代表物料在储存、转移、料斗排料和压片过程中始终保持均匀。

        当原料药与辅料在粒径、密度、形貌或表面性质方面存在较大差异时，混合物在振动、自由下落或流动过程中可能发生离析。低剂量处方尤其需要关注这一问题，因为原料药所占比例较低，少量颗粒的局部分布变化即可影响单片含量。

影响混合均匀性和离析倾向的主要因素包括：

1. 原料药是否存在团聚；

2. 原料药与辅料的粒径是否协调；

3. 各组分的密度差异是否较大；

4. 混合顺序、时间和强度是否适宜；

5. 物料转移距离和落差是否过大；

6. 料斗排料方式是否容易引起分层。

        低剂量模型处方研究表明，辅料粒径、表面结构、混合设备和混合时间均可能影响原料药的分布与含量均匀性[5]。

        延长混合时间并不一定能够解决离析问题。若主要原因是粒径或密度差异，较长的混合时间可能无法消除后续转移中的分层风险，还可能增加润滑剂对颗粒表面的覆盖。

3.3 混合物具有适宜的压缩和成片性能

        粉末进入模孔后，会经历颗粒重排、体积减小、塑性变形、脆性破碎和颗粒间结合。为准确描述这一过程，压片研究中通常区分压缩性、可压片性和成片性三个概念[3]。

        粉末容易被压密，并不表示其一定能够形成强度适宜的片剂。若颗粒间结合不足，片剂可能出现抗张强度偏低或脆碎度偏高；若卸压后的弹性恢复较大，则可能出现顶裂、裂片或分层。

不同材料受压时可表现出不同的变形方式：

①塑性变形有助于增加颗粒接触面积；

②脆性破碎可以形成新的颗粒表面和结合点；

③弹性恢复较明显时，卸压后可能增加片剂结构破坏的风险。

实际处方由多种物料组成，因此不宜仅根据单一原料或单一辅料的压片结果判断整个处方的表现。

3.4 润滑和脱模过程保持稳定

        润滑剂用于降低片剂与模壁之间的摩擦，减小推片力，并降低粘冲、拉模和设备磨损的风险。

        硬脂酸镁是常用的片剂润滑剂。混合过程中，硬脂酸镁颗粒逐渐分散并覆盖部分原料药和辅料表面。适宜的覆盖有利于润滑，但覆盖程度过高时，颗粒间的有效结合可能减弱。

        研究表明，硬脂酸镁的颗粒大小、加入量、混合时间以及被润滑辅料的颗粒性质，都会影响润滑剂的分散状态和片剂抗张强度[6]。

润滑条件的确定宜同时评价：

①推片力和脱模状态；

②片剂抗张强度或破碎强度；

③脆碎度；

④崩解和溶出；

⑤润滑混合时间变化对片剂性能的影响。

通过增加润滑剂用量降低推片力时，还需要观察片剂机械强度和释放性能是否发生不利变化。

3.5 片剂质量指标保持协调

        直接压片的目标不是单独提高片剂硬度，而是使片重、含量均匀度、机械强度、脆碎度、崩解、溶出和稳定性等指标同时符合产品要求。

        例如，提高压片压力通常可以增加片剂致密程度和机械强度，但也可能降低孔隙率，延缓液体进入片剂内部。增加润滑剂可能降低推片力，但也可能削弱颗粒间结合。

因此，处方和工艺设计需要协调以下性能：

①生产过程中的填充和脱模稳定性；

②片剂在生产、包装和运输中的机械完整性；

③片剂进入使用环境后的崩解和药物释放；

④产品储存期间的物理和化学稳定性。

4 什么是直压级辅料

4.1 直压级属于功能和加工适用性描述

        “直接压片级”“直压级”或“可直接压片级”通常是供应商或行业中用于说明辅料功能和加工适用性的规格描述，并不是药典统一规定的质量等级。

一种辅料可以同时符合药典标准并具有直压级规格。

药典合规是辅料质量控制的重要基础，但不能单独证明该辅料在某一直接压片处方中具有适宜的功能表现。

《美国药典—国家处方集》， United States Pharmacopeia–National Formulary，即USP–NF。USP–NF通则〈1059〉指出，辅料对制剂质量和性能的影响与具体处方及工艺有关，还可能取决于药典专论没有评价的物料属性；这些属性可能随供应商或批次发生变化[2]。

4.2 同一名称的辅料可能具有不同的直压性能

        化学名称相同的辅料，可以因生产工艺和颗粒结构不同而表现出不同的直接压片性能。常见差异包括：粒径和粒径分布；颗粒形貌和表面粗糙度；颗粒内部孔隙结构；松密度和振实密度；水分和吸湿性；塑性变形或脆性破碎特征以及对润滑剂的敏感程度。

        部分直压级辅料通过喷雾干燥、团聚、结晶控制或共处理等方法调整颗粒性质。

        例如，一项喷雾干燥共处理米淀粉基辅料研究发现，特定共处理工艺形成了较规则的团聚颗粒，并改善了该材料的流动、成片和崩解性能[8]。

        辅料在生产过程中经过喷雾干燥或团聚，不影响制剂工艺被归类为直接压片。判断制剂是否属于直接压片，主要看片剂生产过程中是否对处方混合物设置独立的制粒步骤。

4.3 直接压片辅料的主要作用

一种辅料可能同时承担多项作用。例如，某些填充剂既可以增加片剂体积，也可以改善流动或增强颗粒间结合。

5 如何选择直接压片辅料

        直接压片辅料的选择，应从原料药性质和片剂质量要求出发，先识别限制处方的主要问题，再建立主体辅料体系并进行针对性调整。

建议按照以下顺序进行：

明确产品要求 → 评价原料药及载药量 → 识别主要风险 → 建立辅料体系 → 在目标设备上验证

5.1 根据原料药和产品要求识别主要限制

选择辅料前，需要先明确片剂的剂量、片重、机械强度、崩解、溶出和稳定性要求，并判断原料药对直接压片的主要影响。

重点考虑以下三个方面：

①原料药比例：高载药量处方中，原料药的流动和成片性能对混合物影响较大；低剂量处方中，原料药的分散和含量均匀性通常更受关注。

②主要粉体问题：判断处方的主要限制来自流动和填充、混合离析、成片能力，还是黏附和脱模。

③释放与稳定性要求：结合原料药的溶解度、润湿性以及对水分、温度和辅料的敏感性确定处方方向。

5.2 根据主要风险建立辅料体系

直接压片处方通常先确定主体填充—黏合体系，再针对尚未解决的问题加入崩解剂、助流剂、润滑剂或润湿材料。

主体填充—黏合剂决定了混合物的基本流动、填充和成片性能。常见材料包括不同规格的微晶纤维素、乳糖、甘露醇和磷酸氢钙等。

选择时宜重点比较：

1. 目标载药量下的流动和抗离析能力；

2. 不同压片压力下的机械强度及裂片倾向；

3. 润滑剂加入后，片剂强度、崩解和溶出是否发生明显变化。

候选辅料应在接近目标原料药比例和最终组成的混合物中评价。辅料单独压片时表现良好，并不代表其在实际处方中具有相同表现。

5.3 在目标设备和生产条件下验证

实验室试验可以用于筛选辅料和处方比例，但最终还需要结合目标压片机和生产速度进行确认。

验证宜集中在以下三个方面：

①加工稳定性：混合物是否容易离析，供料和模孔填充是否稳定，片重是否发生明显波动；

②压片稳定性：片剂机械强度是否适宜，是否出现裂片、顶裂、粘冲或推片力升高；

③成品质量：含量均匀度、脆碎度、崩解、溶出和稳定性是否符合要求。

        实验室单冲压片机与生产用旋转式压片机在加料方式、受压时间和运行速度方面存在差异。因此，小规模试验所得的辅料选择结果，还需要在接近实际生产的设备和条件下确认。

6 何时不宜优先采用直接压片

6.1 高载药量原料药同时存在较差的流动和成片性能

高载药量本身并不排除直接压片[7]。

但当原料药占比较高，同时存在流动性差、黏聚明显、成片能力不足或弹性恢复较大等问题时，可用于改善性能的辅料空间会受到限制。

若增加主体辅料后难以达到目标载药量，或者提高压片压力后仍出现强度不足、裂片和顶裂，可进一步比较原料药颗粒工程、干法制粒或湿法制粒等方案。

6.2 低剂量处方难以保持含量均匀

原料药比例较低、容易团聚，或者与辅料在粒径和密度方面差异较大时，直接混合处方可能在转移、料斗排料和压片过程中出现含量波动。

若优化原料药分散、混合顺序、颗粒匹配和物料转移后，仍难以获得稳定的含量均匀性，可进一步评价有序混合、载体吸附等方法[5]，或比较颗粒工程和制粒方案。

6.3 粉末在目标生产速度下填充不稳定

部分粉末在低速试验条件下能够完成压片，但在目标生产速度下可能发生供料不连续、片重波动或模孔填充不足。

这种情况下，实验室静态流动指标不能替代压片机上的动态填充评价。若通过调整主体辅料、助流剂、加料器和压片参数后仍不能获得稳定填充，可进一步比较制粒工艺的适用性。

6.4 处方对压片和润滑条件过于敏感

如果压片压力、压片速度或润滑混合时间发生较小变化时，片剂强度、崩解或溶出出现明显变化，说明处方的可操作范围较窄。

经过辅料和工艺调整后仍缺少适宜的生产条件范围时，制粒可能有助于重新组织颗粒结构，降低原始粉体属性对生产过程的影响。

6.5 直接压片不能同时满足产品质量要求

直接压片是否适用，最终取决于片重、含量均匀度、机械强度、脆碎度、崩解、溶出和稳定性等指标能否同时达到产品要求。

若直接压片可以获得外观和强度合格的片剂，但含量均匀度、溶出或稳定性不能满足要求，仍需要调整处方或比较其他制造工艺。

7 直接压片相关代表化学品分类及产品特色与应用

表1 填充、稀释与主体成片材料

表2 黏合、成膜、骨架与润湿调节材料

表3 崩解、液体负载、吸附、助流与润滑材料

表4 高倍甜味与矫味材料

注：以上为阿拉丁代表性科研相关产品，表中功能与应用描述主要基于相应材料的一般性质；具体货号是否适用于直接压片，应结合产品规格、批次COA、目标处方及评价体系进行验证。更多产品规格、级别和COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH Harmonised Tripartite Guideline Q8(R2): Pharmaceutical Development. Current Step 4 version. August 2009.

[2] United States Pharmacopeia. General Chapter 〈1059〉 Excipient Performance. USP–NF. Rockville, MD: United States Pharmacopeia; 2023. DOI: 10.31003/USPNF_M2312_07_01.

[3] Vreeman G, Sun CC. A powder tabletability equation. Powder Technology. 2022;408:117709. DOI: 10.1016/j.powtec.2022.117709.

[4] Peddapatla RVG, Sheridan G, Slevin C, Swaminathan S, Browning I, O’Reilly C, Worku ZA, Egan D, Sheehan S, Crean AM. Process Model Approach to Predict Tablet Weight Variability for Direct Compression Formulations at Pilot and Production Scale. Pharmaceutics. 2021;13(7):1033. DOI: 10.3390/pharmaceutics13071033.

[5] Alyami H, Dahmash E, Bowen J, Mohammed AR. An investigation into the effects of excipient particle size, blending techniques and processing parameters on the homogeneity and content uniformity of a blend containing low-dose model drug. PLoS ONE. 2017;12(6):e0178772. DOI: 10.1371/journal.pone.0178772.

[6] Puckhaber D, Finke JH, David S, Gururajan B, Rane S, Kwade A. Effect of particle size on the dispersion behavior of magnesium stearate blended with microcrystalline cellulose. International Journal of Pharmaceutics. 2024;651:123792. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2024.123792.

[7] Schaller BE, Moroney KM, Castro-Dominguez B, Cronin P, Belen-Girona J, Ruane P, Croker DM, Walker GM. Systematic development of a high dosage formulation to enable direct compression of a poorly flowing API: A case study. International Journal of Pharmaceutics. 2019;566:615–630. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.05.073.

[8] Trisopon K, Kittipongpatana N, Kittipongpatana OS. A Spray-Dried, Co-Processed Rice Starch as a Multifunctional Excipient for Direct Compression. Pharmaceutics. 2020;12(6):518. DOI: 10.3390/pharmaceutics12060518.

更多相关文章，详见下方：

Ph. Eur. Grade: 揭秘《欧洲药典》

BP 级解读：揭秘《英国药典》

PharmPure™：阿拉丁GMP级生物制药原材料和起始材料

NF等级解读：标准、检测与应用

从规格到实验台：理解与使用 USP 级试剂

从天然纤维素到纳米晶体：CNC 的结构特性、应用方向与产业化挑战

E 460(i) 微晶纤维素简介：法规标准、质量控制与应用场景

玉米淀粉与马铃薯淀粉的理化性质比较及阿拉丁产品选型指南