引言

         手性环丙烷羧酸是有机合成和药物化学中的重要结构单元。环丙烷具有较高的环张力和刚性，可以限制取代基的空间取向，因此常被用于构建具有特定三维构象的分子。

Wadsworth–Emmons（W–E）环丙烷化能够以手性环氧化物为原料构建手性环丙烷羧酸。2007年，研究人员以商业化的(S)-环氧丙烷和膦酰乙酸三乙酯（triethyl phosphonoacetate，TEPA）为原料，在正己基锂（HexLi）/2-甲基四氢呋喃（MeTHF）体系中于150 °C反应，获得粗品收率85%–90%、trans选择性高于98%的(R,R)-2-甲基环丙烷羧酸。[1]

         这类环丙烷化需要较高温度，而低分子量烷基取代环氧化物具有较高挥发性。随着制备规模增加，反应条件不仅涉及成键效率和立体选择性，也开始受到气液分配、体系压力和反应器运行方式的影响。

         2024年，Mateos等人在 Organic Process Research & Development 报道了一种连续流W–E环丙烷化工艺，用于将烷基取代手性环氧化物转化为对映体纯的环丙烷羧酸。作者指出，所需反应条件具有高温、高压特征，而环氧化物起始物具有较高挥发性；流动反应器较小的顶空有利于使低沸点反应物在液相中保持较高浓度。环丙烷化随后与在线后处理和水解衔接，最终实现最高100 g规模的制备。[2]

         这条工艺由此涉及一条连续的过程：高温促进目标反应，同时增强低沸点环氧化物进入气相的倾向；反应器中的压力和气相空间进一步影响底物在液相中的实际浓度；连续流系统则通过受控加压和较小顶空建立适合反应持续运行的高温液相环境。

1. 从手性环氧化物到环丙烷

1.1 Wadsworth–Emmons 环丙烷化的成键过程

         Wadsworth–Emmons（W–E）环丙烷化是一类利用膦酸酯稳定碳负离子与环氧化物反应构建环丙烷骨架的方法，可利用手性环氧化物已有的立体信息制备手性环丙烷羧酸。

         TEPA在强碱作用下形成膦酸酯稳定的碳负离子。该亲核物种进攻环氧化物，使原有的含氧三元环开环；随后发生膦酸酯基团由碳向氧的迁移，形成新的碳负离子中间体，再经分子内SN2型闭环形成环丙烷。该机理概括为：

         环氧开环 → 膦酸酯基团由碳向氧迁移 → 分子内SN2型闭环 → 环丙烷羧酸酯

         这一成键模式能够利用手性环氧化物已有的立体信息构建手性环丙烷。关于该反应的机理研究和不对称应用，相关专著已对环氧开环、膦酸酯基团由碳向氧迁移和后续SN2型闭环进行了系统总结。[3]

         2007年的工艺研究进一步表明，(S)-环氧丙烷与TEPA在适当碱、溶剂和化学计量条件下可高选择性形成(R,R)-2-甲基环丙烷羧酸。[1]

1.2 高温条件与低沸点环氧化物

         在本文所讨论的 Wadsworth–Emmons（W–E）环丙烷化工艺中，环丙烷化采用较高反应温度。礼来公司（Eli Lilly and Company）2007年报道的工艺优化反应温度为150 °C；2024年的连续流研究同样采用高温、高压条件完成烷基取代手性环氧化物的环丙烷化。[1,2]

         2024年研究所涉及的1,2-环氧丁烷属于低沸点烷基环氧化物，其常压沸点约为61–63 °C。[4] 反应所需温度明显高于这类底物的常压沸点，高温下环氧化物向气相分配的倾向随之增加。

         因此，这类反应的运行条件同时受到化学反应温度和底物挥发性的影响。对于主要发生在液相中的W–E环丙烷化，气液分配会进一步影响液相中的有效底物浓度，并对反应器的压力控制提出要求。

2. 高温下的气液分配与液相浓度

2.1 挥发性底物在密闭体系中的分配

         低沸点液体受热后，蒸气压随温度升高，一部分分子由液相进入气相。在密闭反应器中，这些分子仍然保留在整个系统内，但其在液相和气相之间的分配比例发生变化。

         W–E环丙烷化中的膦酸酯阴离子、环氧化物和溶剂共同构成液相反应体系。环氧化物向气相分配后，其在液相反应区中的浓度会相应受到影响。

因此，高温条件下的反应状态同时涉及两个量：

         体系中环氧化物的总量和液相反应区中的环氧化物浓度。

         其中，液相反应区中的环氧化物浓度直接影响环氧化物与膦酸酯阴离子参与反应时的有效浓度，是影响液相反应速率和反应效率的重要因素之一。

2.2 顶空改变气相能够容纳的挥发性底物总量

         密闭反应器中液面上方的气相空间称为顶空（headspace）。

         在其他条件相近时，较大的顶空为挥发性组分提供了较大的气相体积。随着低沸点环氧化物向气相分配，液相中的有效底物浓度会受到影响。

         Mateos等人将这一因素纳入2024年工艺的解释中。与密闭批式容器相比，流动反应器较小的顶空有助于使低沸点反应物在液相中保持较高浓度，由此提高反应效率。[2]

         这也说明，在高温、低沸点体系中，反应物浓度并不完全由初始投料量和溶剂体积决定，反应器中的气相空间和气液分配同样参与决定实际液相环境。

2.3 挥发性同时提高了压力控制要求

         低沸点组分的蒸气压随温度升高而增加。反应温度明显高于某些组分的常压沸点时，需要通过压力控制维持稳定的反应状态，并降低大规模沸腾或气化对流动和传质的影响。

         在批式压力反应器中，整个批次通常同时经历升温、保温和加压过程。随着制备规模增加，高温高压区域内的物料持有量同步增加，设备耐压、热量管理和操作控制的重要性也随之提高。

         连续流系统则把反应物持续输送通过受控的高温反应区域，使任一时刻处于该条件下的物料量保持在反应器自身的持液量范围内。

3. 连续流对高温液相反应环境的控制

         连续流反应系统通常由进料泵、混合单元、反应器和压力控制元件等组成。不同进料由泵按照设定流速输送，经混合后进入反应器，在规定温度和停留时间下完成反应，再从系统下游连续流出。

         Alfano等人总结的通用连续流装置如图1所示。图1A从左向右展示了两股进料经泵输送和混合后进入反应器的基本路径。进料流速决定物料输送速率，并与试剂摩尔比相关；对于稳定的液相流动，反应器有效体积和总体积流量共同决定平均停留时间，反应温度则决定物料在该停留时间内所处的热环境。下游设置背压调节器（back-pressure regulator，BPR）后，可以对系统压力进行控制。图1B列出了连续流系统中常见的功能元件，包括泵、样品环、加热或冷却盘管、混合器、反应器盘管、BPR和分离器等。

         图1. 连续流化学装置的一般结构及主要元件。 A，典型连续流系统中进料流速、混合、反应器条件、压力控制及反应结果之间的关系；B，常见连续流组件，包括泵、混合器、反应器盘管、背压调节器（BPR）和分离器等。该图为通用连续流装置示意，用于说明主要功能单元，不代表Mateos等人2024年W–E环丙烷化工艺的具体装置配置。引自 Alfano et al., ACS Med. Chem. Lett. 2023, 14, 326–337, Figure 1；原图未修改，依据 CC BY 4.0 许可使用。[5]

         对于高温W–E环丙烷化，图中的泵、反应器和BPR可以帮助理解几个相互关联的工艺参数：泵控制物料输送和进料比例，反应器在设定温度下提供反应空间，并与流量共同决定停留时间，BPR维持系统压力。这些功能共同构成高温流动反应的基本运行框架。

3.1 管式反应器中的连续物料输送

         连续流反应器通过泵将反应液持续送入管式反应区。每一份物料进入加热区域后经历规定的反应条件，再从下游持续流出。

         物料平均停留在反应器中的时间称为停留时间（residence time）。对于给定的反应器体积和稳定的液相流动条件，平均停留时间由反应器有效体积和总体积流量共同决定。

         这种运行方式使高温反应区在任一时刻只容纳整个生产过程中一部分物料。达到稳定状态后，延长运行时间即可持续累积产品；扩大制备规模可以通过延长稳定运行时间，并结合调整流量、反应器尺寸或并联单元等方式实现。

3.2 BPR维持受控的高温加压状态

         连续流装置下游常设置BPR，用于维持其上游流路的压力。

         对于含有低沸点组分的体系，提高压力有助于抑制高温条件下的大规模汽化，使反应混合物能够在高于某些组分常压沸点的温度范围内维持受控运行。Alfano等人的通用装置图也将BPR置于反应器下游，并将pressure列为连续流系统的重要控制参数。

         在W–E环丙烷化中，BPR承担的是压力控制功能。反应温度、体系组成和设定压力共同决定实际相态，因此BPR构成高温流动运行的重要设备条件。

3.3 较小顶空有利于保持低沸点底物的液相浓度

         加压管式流动反应器在稳定运行时主要由流动液体占据，自由气相空间通常较小。Mateos等人在2024年研究中将这种较小顶空与低沸点反应物较高的液相浓度联系起来。[2]

其过程关系可以表示为：

         受控加压运行 + 管式反应区较小的自由气相空间 → 抑制高温下的大规模汽化并减少低沸点环氧化物进入气相的量 → 维持较高的液相底物浓度 → 支持W–E环丙烷化稳定持续进行

         其中，压力控制和顶空效应属于相互关联但功能不同的因素。BPR调节系统压力；管式反应器的几何和运行方式则使反应区域具有较小的自由气相空间。

         W–E环丙烷化的基本成键路径在这一过程中没有改变。变化主要发生在反应物所处的温度、压力、相态和液相浓度条件上。

4. 从高温反应到稳定流动：固体堵塞问题

         高温环丙烷化能够在流动条件下进行后，物料能否持续稳定通过反应器成为下一阶段需要控制的因素。

         管式反应器的流道尺寸有限。反应过程中形成的难溶物或固体如果逐渐附着于管壁，会缩小有效流通截面积并增加流动阻力。固体继续积累时，系统背压、流速和停留时间都可能发生变化，最终影响连续运行。

         连续流体系还需要控制固体析出与流路稳定性，以减少固体积聚对连续运行的影响。

         这一阶段的工艺控制由高温反应本身进一步延伸到固体形成、输运和流路稳定性。连续流条件下，化学转化率、溶解性和流体状态需要与设备运行参数相互匹配，才能维持稳定生产。

5. 从环丙烷化到连续后处理和水解

5.1 环丙烷形成后仍需要完成物流处理

         W–E环丙烷化首先得到相应的环丙烷羧酸酯。目标环丙烷羧酸还需要经过后续水解获得。

         高温反应器流出的混合物同时包含目标有机物、残余反应组分以及其他有机或无机物质。进入水解步骤之前，需要通过淬灭、萃取和相分离调整物流组成。

         Mateos等人因此进一步将在线后处理与前端环丙烷化连接，使反应器输出能够持续进入后续处理阶段。[2]

5.2 连续液—液萃取将目标有机物转移到下游适用物流

         液—液萃取利用目标有机物和杂质在两个互不相溶液相中的分配差异实现分离。

在连续流程中，这一步包括两个连续发生的过程：

         两相接触与传质以及两相重新分离。

         反应物流与萃取溶剂接触后，目标环丙烷羧酸酯进入适合后续处理的有机相，水溶性组分则主要进入水相。连续相分离装置随后把两股物流分开，使有机相继续进入下一工艺单元。

         这种设计使后处理成为连续流程中的组成部分，减少了前端反应与后端水解之间的批式中断。

5.3 流动水解完成羧酸酯到羧酸的转化

         经萃取获得的环丙烷羧酸酯随后水解为目标环丙烷羧酸。

         研究人员进一步将水解步骤与前端环丙烷化和在线后处理衔接。由此形成一条连续的物料路径：

手性环氧化物

         → W–E环丙烷化

         → 淬灭

         → 液—液萃取与相分离

         → 环丙烷羧酸酯水解

         → 手性环丙烷羧酸

         原研究最终获得对映体纯的环丙烷羧酸，制备规模达到最高100 g。[2]

         多步骤连续化要求前一步输出物流的溶剂、组成、温度和物理状态能够与后续操作兼容，因此整个流程同时涉及反应化学和物流条件的协调。

6. 从液相浓度到100 g制备

         Mateos等人的研究最终将高温W–E环丙烷化、在线后处理和水解组合为一套连续流工艺，并以良好收率获得对映体纯的手性环丙烷羧酸，规模最高达到100 g。[2]

这一结果建立在多个过程因素得到协调控制的基础上：

         ①挥发性环氧化物能够在高温加压条件下持续进入反应区域；

         ②较小顶空有利于低沸点底物保持较高液相浓度；

         ③流速、压力和停留时间保持稳定；

         ④固体形成与积聚得到控制，以维持流路稳定运行；

         ⑤反应物流能够继续完成萃取、相分离和水解。

         W–E环丙烷化由此从一个已有合成基础的成键反应，发展为能够持续提供多克至100 g规模手性环丙烷羧酸的制备流程。

6.1 反应器条件连接液相浓度与连续流放大

         对于含有挥发性底物的高温反应，反应器条件本身会参与塑造实际反应环境。压力控制有助于抑制高温下的大规模汽化，较小的自由气相空间则有利于减少低沸点底物进入气相的量，从而维持较高的液相底物浓度。

         连续流工艺由此将底物挥发性、气液分配和液相浓度与稳定的W–E环丙烷化及后续连续处理连接起来，最终支撑多克至100 g规模的手性环丙烷羧酸制备。[2]

7. 高温 Wadsworth–Emmons 手性环丙烷化与连续流工艺研究相关代表化学品

表1. 烷基取代环氧化物与环丙烷化关键试剂

表2. 无水反应介质、连续萃取与水解后处理试剂

表3. 环丙烷羧酸酯与烷基取代环丙烷羧酸

         注：以上为阿拉丁代表性科研相关产品，具体用途应结合产品规格、批次COA及目标反应或评价体系确定。更多产品规格、级别和COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Delhaye, L.; Merschaert, A.; Delbeke, P.; Briône, W. A Short and Efficient Synthesis of (R,R)-2-Methylcyclopropanecarboxylic Acid. Organic Process Research & Development, 2007, 11, 689–692. DOI: 10.1021/op060249m.

[2] Mateos, C.; García-Cerrada, S.; García-Losada, P.; de Frutos, O. Multigram Synthesis of Chiral Cyclopropane Carboxylic Acids via Tandem Diastereoselective Wadsworth–Emmons Cyclopropanation-Hydrolysis in Continuous Flow. Organic Process Research & Development, 2024, 28, 1896–1902. DOI: 10.1021/acs.oprd.3c00444.

[3] Pellissier, H.; Lattanzi, A.; Dalpozzo, R. Asymmetric Cyclopropanation. In Asymmetric Synthesis of Three-Membered Rings; Wiley-VCH, 2017; pp 1–204. DOI: 10.1002/9783527802029.ch1.

[4] NIST Chemistry WebBook, SRD 69. Oxirane, ethyl- (Ethyloxirane; 1,2-Epoxybutane), CAS 106-88-7.

[5] Alfano, A. I.; Pelliccia, S.; Rossino, G.; Chianese, O.; Summa, V.; Collina, S.; Brindisi, M. Continuous-Flow Technology for Chemical Rearrangements: A Powerful Tool to Generate Pharmaceutically Relevant Compounds. ACS Medicinal Chemistry Letters, 2023, 14, 326–337. DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00010. CC BY 4.0.

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