摘要

        硫醇是有机合成、药物化学、生物偶联和功能材料研究中的重要化合物。其合成并非单纯将某个官能团替换为—SH，而是需要协调三个过程：在目标位置构建碳—硫键，控制含硫中间体在后续反应中的稳定性，以及在其他官能团能够耐受的条件下释放游离巯基。

        不同碳中心对应不同的C—S成键方式。伯烷基卤化物和部分仲烷基底物可采用亲核取代；醇需要先活化羟基或进行脱氧硫醇化；芳基卤化物通常依赖芳香亲核取代或过渡金属催化偶联；环氧化物和烯烃可通过加成反应引入硫；羧酸则可经脱羧自由基过程转化为碳原子数减少一个的硫醇。硫脲、硫代乙酸盐、硅基硫源及其他可释放硫前体，能够将C—S键形成与游离巯基生成分开控制。

        本文按照碳中心类型、成键机制、硫源形式和巯基释放方式归纳主要硫醇合成路线，并讨论立体化学、竞争反应、官能团相容性及实际操作条件对路线选择的影响。

关键词：硫醇；巯基；C—S键构建；异硫脲盐；硫代乙酸酯；硅基硫源；芳基硫醇；脱羧硫醇化；巯基释放；路线选择

1 引言

        硫醇的通式为R—SH。巯基可参与亲核取代、自由基加成、二硫键形成、金属配位及多种后续官能团转化，使硫醇成为制备硫醚、二硫化物、硫酯及其他有机硫化合物的重要中间体。

        较高的反应性也增加了硫醇合成和分离的复杂性。游离硫醇在碱性条件下可形成亲核性较强的硫醇盐；若体系中仍含有烷基卤化物或其他亲电试剂，硫醇盐可能继续反应形成硫醚。硫醇还可能在空气、光、金属离子或其他氧化条件下形成二硫化物，并可与部分过渡金属催化剂配位。[1]

        硫醇路线需要同时考虑C—S键的形成方式、硫在合成过程中的存在形式，以及游离巯基的释放时机。将这三个方面作为一个完整过程评价，能判断某种方法是否适用于具体目标结构。

2 硫醇合成路线的基本设计

2.1 目标碳原子与C—S成键机制

选择硫源之前，应先判断目标C—S键所连接碳原子的杂化状态、取代程度和空间环境。

2.1.1 饱和sp³碳

        伯烷基卤化物、伯烷基磺酸酯和部分仲烷基底物，可以通过双分子亲核取代反应（bimolecular nucleophilic substitution，S_N2）引入硫。

        伯碳受到的空间阻碍通常较小。仲碳底物需要同时考虑取代、消除和立体化学。叔碳中心的空间位阻较大，一般不适合常规S_N2路线，可考虑烯烃加成、自由基反应或经碳正离子中间体的转化。

2.1.2 芳基和烯基sp²碳

        芳基卤化物中的C(sp²)—X键不能按照普通烷基S_N2机制发生背面进攻。带有适当吸电子基团的芳基卤化物可以发生芳香亲核取代；未充分活化的芳基卤化物通常需要铜、镍或钯催化形成C(sp²)—S键。

2.1.3 环氧化物和烯烃

        环氧化物可被硫亲核试剂开环，在相邻碳原子上分别形成羟基和含硫官能团。烯烃则可通过离子型、自由基型或金属催化加成建立C—S键。两类反应均需要关注区域选择性和立体化学。

2.1.4 羧酸来源的碳骨架

        羧酸可经脱羧生成烷基自由基，再由含硫试剂捕获。羧基碳以二氧化碳形式离去，所得硫醇相对于起始羧酸减少一个碳原子。

2.2 硫源形式与两阶段合成逻辑

2.2.1 直接硫源

硫化氢（H₂S）、硫氢化钠（NaSH）和硫氢化钾（KSH）可以直接提供H₂S、硫氢根离子HS⁻或相关含硫物种。

烷基卤化物与HS⁻反应的净变化可表示为：

R—X + HS⁻ → R—SH + X⁻

直接硫源可减少后续脱保护步骤，但也可能带来H₂S毒性与腐蚀、气液传质、过度烷基化及硫醚形成等问题。

2.2.2 可释放硫前体

许多路线不直接形成R—SH，而是先得到R—S—Z型中间体：

R—X + ZS⁻ → R—S—Z + X⁻

R—S—Z → R—SH

其中，X表示离去基团；Z表示在C—S键形成后暂时与硫相连、并可在后续步骤中脱除的结构。

常见形式包括：

①硫脲形成的异硫脲盐；

②硫代乙酸盐形成的硫代乙酸酯；

③硅基硫源形成的硅基硫化物；

④硫氰酸盐形成的有机硫氰酸酯；

⑤黄原酸盐形成的黄原酸酯；

⑥可还原的二硫化物或多硫化物。

2.2.3 C—S成键与巯基释放的分别评价

以硫代乙酸盐路线为例：

R—X + CH₃C(O)S⁻ → R—S—C(O)CH₃ + X⁻

第一步已经形成目标R—S键。后续脱酰化改变的是硫与乙酰基之间的连接：

R—S—C(O)CH₃ → R—SH

路线评价应分别考察：

① C—S成键的转化率、区域选择性和立体结果；

② 含硫中间体的稳定性、纯化方式和储存条件；

③ 巯基释放条件与其他官能团的相容性；

④ 游离硫醇在后处理和储存阶段的稳定性。

3 饱和碳上的硫醇合成

3.1 从烷基卤化物或磺酸酯出发

3.1.1 硫脲—异硫脲盐路线

硫脲与烷基卤化物反应可形成S-烷基异硫脲盐：

R—X + NH₂C(=S)NH₂ → [RSC(NH₂)₂]⁺X⁻

异硫脲盐经水解、胺解或其他适当裂解过程可释放硫醇：

[RSC(NH₂)₂]⁺X⁻ → R—SH

        该路线使硫在C—S成键后暂时保持为离子型中间体，可减少游离硫醇与剩余亲电底物继续反应形成硫醚的机会。[1]

        伯烷基卤化物通常较适合该路线；仲底物可能同时发生消除；含有多个可反应卤素或磺酸酯的底物还可能产生多取代产物。异硫脲盐的裂解条件也需要与酯、酰胺及其他碱敏感官能团相匹配。

3.1.2 硫代乙酸酯路线

硫代乙酸根离子可通过S_N2反应形成硫代乙酸酯：

R—X + CH₃C(O)S⁻ → R—S—C(O)CH₃ + X⁻

硫代乙酸酯通常比相应游离硫醇便于分离和保存，可保留至合成后期再进行脱酰化。

        脱酰化可采用水解、醇解或亲核催化方法。Holmes和Snow报道，四丁基氰化铵（tetrabutylammonium cyanide，TBACN）可在质子性溶剂中促进多种脂肪族硫代乙酸酯转化为游离硫醇，但该方法不适用于其研究中的硫酚型底物。[3]

        脂肪族、苄基和芳基硫代乙酸酯的电子结构不同，不能仅根据具有相同—S—C(O)CH₃结构，就认定可以采用完全相同的脱保护条件。

3.1.3 硅基硫源路线

硅烷硫醇去质子化后可形成硅硫醇盐。其亲核取代过程可表示为：

R—X + R₃SiS⁻ → R—S—SiR₃ + X⁻

以氟离子脱硅为例，后续过程可表示为：

R—S—SiR₃ + F⁻ → R—S⁻ + R₃SiF

R—S⁻ + H⁺ → R—SH

三异丙基硅基（triisopropylsilyl，TIPS）等体积较大的硅基可使含硫中间体具有较好的可操作性，并可作为H₂S等价体使用。[1]

若分子中同时含有硅醚、硅基炔或其他硅保护基，需要核对脱硅条件能否选择性断裂目标S—Si键。

3.1.4 硫氰酸盐和黄原酸盐路线

硫氰酸根离子SCN⁻与适合的烷基亲电试剂反应，可形成有机硫氰酸酯：

R—X + SCN⁻ → R—SCN + X⁻

        R—SCN随后可通过还原或选择性裂解转化为R—SH。这条路线并非一步直接生成硫醇，而是先构建R—S键，再转化S—CN结构。

        黄原酸盐则通常形成R—S—C(=S)OR′型中间体，随后经还原、水解或自由基裂解得到硫醇。黄原酸酯还可参与自由基链转移等反应，因此其用途不局限于巯基释放。[1]

3.1.5 常见可释放硫前体比较

3.2 从醇出发

羟基本身不是良好的离去基团。醇转化为硫醇时，需要先提高C—O键的离去能力，或采用能够同时活化醇和引入硫的试剂体系。

3.2.1 羟基活化—亲核取代路线

醇可以先转化为卤代物、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或其他活化衍生物：

R—OH → R—LG → R—S—Z → R—SH

其中，LG表示离去基团。

        Snow和Foos报道了部分乙二醇低聚物及对羟基苯乙醇经对甲苯磺酸酯中间体和硫脲转化为硫醇的实例，并将该路线与相应溴代物路线进行了比较。[2]

        这种分步方法可以分别调整羟基活化、C—S成键和巯基释放条件，但步骤数量及中间体分离也会相应增加。

3.2.2 Mitsunobu型硫代酯化

        Mitsunobu反应利用膦试剂和偶氮试剂原位活化伯醇或仲醇，使酸性亲核试剂取代羟基。常用试剂包括三苯基膦（triphenylphosphine，PPh₃）、偶氮二甲酸二乙酯（diethyl azodicarboxylate，DEAD）或偶氮二甲酸二异丙酯（diisopropyl azodicarboxylate，DIAD）。

使用硫代乙酸时，净转化可表示为：

R¹R²CH—OH + CH₃C(O)SH → R¹R²CH—S—C(O)CH₃

产物再经脱酰化得到相应硫醇。

        对于手性仲醇，经典Mitsunobu取代通常具有S_N2型特征，受进攻碳中心发生几何构型反转。需要注意，构型反转不一定等同于产物R/S标记简单互换，因为官能团改变后，Cahn–Ingold–Prelog优先顺序也可能变化。[4]

        传统Mitsunobu反应会生成化学计量的氧化膦和肼类副产物，位阻较大的仲醇及容易消除的底物还可能出现转化下降或竞争反应。[5]

3.2.3 Lawesson试剂介导的脱氧硫醇化

Lawesson试剂可使部分醇在一锅条件下转化为相应硫醇，其净官能团变化可表示为：

R—OH → R—SH

该反应式只表示总体变化，不代表羟基在单一基元步骤中直接被—SH替换。

        Nishio报道，一系列醇在Lawesson试剂作用下生成硫醇，同时可伴随烯烃等脱水产物；部分1,4-二醇和邻位双羟甲基芳烃还会发生二烯形成或环化反应。[6]

        该路线不需要预先制备卤代物或磺酸酯，但需要关注仲醇和叔醇的脱水、重排，以及羰基、酰胺等其他可能被硫化的官能团。

4 芳基硫醇的C(sp²)—S键构建

4.1 芳香亲核取代

当芳基卤化物在卤素邻位或对位带有能够稳定负电荷中间体的吸电子基团时，HS⁻或其他硫亲核试剂可以通过加成—消除过程取代卤素：

Ar—X + HS⁻ → Ar—SH + X⁻

反应能否进行主要取决于芳环的电子活化程度。未活化的氯苯或溴苯通常不能通过普通芳香亲核取代有效生成硫酚。

4.2 过渡金属催化偶联

铜、镍和钯催化剂可以活化芳基卤化物或类似芳基亲电试剂，并促进C(sp²)—S键形成。

Liu等报道了铜(II)催化芳基卤化物与1,2-乙二硫醇反应，一步制备多种芳基硫醇。所得芳基硫醇还可在同一体系中继续转化为二芳基硫醚或苯并噻吩。[7]

这种后续反应能力也说明了选择性控制的重要性：若体系中仍存在芳基卤化物和活性催化剂，已经形成的Ar—SH可能继续发生偶联，生成Ar—S—Ar′。

4.3 以H₂S为硫源的催化偶联

以H₂S为硫源的芳基硫醇合成可简化表示为：

Ar—X + H₂S → Ar—SH

实际反应还会形成相应卤化氢或盐类副产物，其具体形式取决于催化剂和添加剂。

        Kitamura等于2025年报道了以H₂S气体为硫源的镍/光氧化还原连续流C(sp²)—S偶联方法。连续流反应器用于控制气体进料和气液接触，并通过催化剂、酸添加剂和停留时间等条件降低对称二芳基硫醚的形成。[8]

        连续流有助于降低反应器内H₂S的瞬时存量并改善传质，但仍需要气密设备、耐腐蚀材料、尾气吸收和泄漏监测。该方法也存在部分位阻底物转化较低和反应器沉积等限制。

5 环氧化物和烯烃的加成型路线

5.1 环氧化物亲核开环

环氧化物可被硫亲核试剂开环，形成β-羟基含硫化合物。根据硫源和后处理方式，可以获得：

①β-羟基硫醚；

②β-羟基硫代酯；

③受保护的β-羟基硫醇；

④经后续裂解得到的β-羟基硫醇。

        在常见碱性或中性亲核条件下，硫亲核试剂通常进攻位阻较小的环氧碳；在酸或路易斯酸活化条件下，电子效应的影响增强，区域选择性可能发生变化。受进攻的环氧碳通常发生构型反转。

5.2 不对称环氧开环

        Monaco、Prévost和List报道了受限手性磷酸催化的内消旋（meso）环氧化物不对称硫代羧酸解。反应先形成手性硫酯中间体，随后发生分子内酯交换，得到O-保护的β-羟基硫醇；改变条件后，也可以选择性获得中间硫酯。[9]

        该反应的选择性来自手性催化的环氧开环与后续分子内酰基转移共同构成的级联过程，而不是普通开环后再进行简单水解。

5.3 烯烃氢硫化

烯烃与含硫试剂加成时，需要区分目标产物是硫醚还是硫醇：

①烯烃与普通有机硫醇R′—SH加成，通常得到硫醚；

②烯烃与H₂S或可在后续释放—SH的硫源加成，才可能形成新的硫醇。

离子型、自由基型和金属催化氢硫化可产生不同的区域选择性。对于不对称烯烃，需要分别考察硫连接的位置、马氏或反马氏取向，以及可能形成的区域异构体和立体异构体。[1]

6 羧酸的脱羧自由基硫醇化

羧酸脱羧硫醇化的骨架变化可表示为：

R—CO₂H → R· + CO₂

R· + 含硫捕获试剂 → R—S—Z → R—SH

总体骨架变化可简写为：

R—CO₂H → R—SH + CO₂

该式不是完整计量方程式，只用于说明羧基碳以CO₂形式离去。

6.1 氧化还原活性酯路线

        羧酸可先转化为氧化还原活性酯（redox-active ester，RAE），再在可见光催化条件下接受单电子，发生脱羧并生成烷基自由基。

        Cao等于2020年报道了羧酸来源RAE与芳基硫代酰胺硫源之间的脱羧硫醇化。所得游离硫醇还可原位转化为硫醚、二硫化物、硫氰酸酯等含硫产物。[10]

        该方法适用于多类羧酸来源的烷基骨架，但需要增加羧酸预活化步骤。路线评价应同时考虑RAE制备、光反应和后处理。

6.2 未活化羧酸的自由基接力路线

        Lipilin等于2024年报道了未保护羧酸向游离硫醇的一锅转化。该方法采用含N—O键的硫代碳酸酯型试剂捕获烷基自由基，并参与吖啶型光催化剂的再生，随后经温和碱性后处理释放巯基。[11]

        这项设计将自由基硫捕获与游离硫醇生成分开。游离硫醇若过早形成，可能向烷基自由基提供氢原子并生成烷烃，从而降低C—S成键效率；预先设计的硫试剂可减少这种竞争过程。

6.3 以元素硫为硫源

        元素硫来源广泛，但烷基自由基与S₈反应后可能形成二硫化物、多硫化物或低聚含硫中间体，需要进一步断裂S—S键才能得到硫醇。

        Porey等于2024年报道了羧酸与元素硫的吖啶多模式光催化反应。第一阶段通过质子耦合电子转移（proton-coupled electron transfer，PCET）促进脱羧和C—S键形成；第二阶段通过光诱导氢原子转移（hydrogen atom transfer，HAT）促进二硫键或多硫键的还原裂解，最终生成硫醇。[12]

        该方法省去了羧酸预先转化为RAE的步骤，但仍需综合评价光催化剂、硅烷、元素硫用量、多硫中间体和光照设备。

6.4 三类羧酸路线比较

7 巯基释放与含硫中间体管理

7.1 不同含硫中间体的释放方式

巯基释放条件不能只根据酸碱强弱或反应温度选择。还需要判断释放条件能否区分目标含硫键和分子中的其他敏感键。

7.2 巯基释放时机的选择

        后期释放适合较长合成路线，但需要确保最终脱保护具有足够的化学选择性。原位释放可以缩短游离硫醇的暴露时间，但会增加两个连续反应之间的相互影响。

8 路线选择中的立体化学与竞争反应

8.1 不同成键机制对立体化学的影响

8.2 取代、消除与重排的竞争

S_N2取代与消除的竞争主要受以下因素影响：

①碳中心的取代程度和空间位阻；

②硫试剂的亲核性和碱性；

③离去基团性质；

④溶剂及溶剂化作用；

⑤反应温度；

⑥可能形成烯烃的稳定性；

⑦邻基参与或碳正离子形成倾向。

        伯底物通常较有利于S_N2取代；仲底物需要同时比较取代和消除；叔底物则容易发生消除、重排或碳正离子相关反应。

        若底物持续以消除为主，增加硫试剂用量或延长反应时间未必能够改善结果，可考虑改用烯烃氢硫化、环氧开环或自由基硫醇化等不同成键机制。

8.3 游离硫醇的主要后续反应

9.1 路线选择的五项判断

面对一个具体目标硫醇，可依次进行以下判断：

① 确认目标C—S键连接的是伯碳、仲碳、叔碳、芳基碳、环氧碳还是羧酸脱羧后形成的碳；

② 判断目标结构是否需要保持、反转或重新建立立体构型；

③ 根据成键机制和后续步骤选择直接硫源或可释放硫前体；

④ 同时核对C—S成键条件与巯基释放条件的官能团相容性；

⑤ 评价反应安全、分离纯化、中间体储存和放大条件。

官能团相容性可按下表初步核对：

9.2 常见起始物的路线选择参考

该表用于确定初步路线方向。具体反应仍需结合目标结构、文献底物范围、反应规模及后续步骤进行验证。

10 硫醇合成路线相关化学品分类及典型科研应用——C—S键构建、硫源形式与巯基释放

表1、硫源、硫转移与直接硫醇化试剂

表2、醇活化与构型反转硫醇化试剂

表3、碳—硫偶联催化剂、配体与光催化剂

表4、巯基释放、还原调控与代表性硫醇化合物

注：以上为阿拉丁代表性科研相关产品，具体用途应结合产品规格、批次COA及目标反应或评价体系确定。更多产品规格、级别和COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Monga A.; Nandini D. Synthetic Access to Thiols: A Review. Journal of Chemical Sciences, 2024, 136: 67. DOI: 10.1007/s12039-024-02300-7.

[2] Snow A. W.; Foos E. E. Conversion of Alcohols to Thiols via Tosylate Intermediates. Synthesis, 2003: 509–512. DOI: 10.1055/s-2003-37650.

[3] Holmes B. T.; Snow A. W. Aliphatic Thioacetate Deprotection Using Catalytic Tetrabutylammonium Cyanide. Tetrahedron, 2005, 61: 12339–12342. DOI: 10.1016/j.tet.2005.09.092.

[4] Fletcher S. The Mitsunobu Reaction in the 21st Century. Organic Chemistry Frontiers, 2015, 2: 739–752. DOI: 10.1039/C5QO00016E.

[5] Beddoe R. H.; Sneddon H. F.; Denton R. M. The Catalytic Mitsunobu Reaction: A Critical Analysis of the Current State-of-the-Art. Organic & Biomolecular Chemistry, 2018, 16: 7774–7781. DOI: 10.1039/C8OB01929K.

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[8] Kitamura H.; Nikitin M.; Ghosh I.; König B.; Kappe C. O.; Ötvös S. B. Direct Utilization of Hydrogen Sulfide Gas for Aryl Thiol Synthesis via Adaptive Dynamic Homogeneous Catalysis in a Flow System. Chemical Communications, 2025, 61: 18681–18684. DOI: 10.1039/D5CC04825G.

[9] Monaco M. R.; Prévost S.; List B. Catalytic Asymmetric Synthesis of Thiols. Journal of the American Chemical Society, 2014, 136: 16982–16985. DOI: 10.1021/ja510069w.

[10] Cao T.; Xu T.; Xu R.; Shu X.; Liao S. Decarboxylative Thiolation of Redox-Active Esters to Free Thiols and Further Diversification. Nature Communications, 2020, 11: 5340. DOI: 10.1038/s41467-020-19195-w.

[11] Lipilin D. L.; Zubkov M. O.; Kosobokov M. D.; Dilman A. D. Direct Conversion of Carboxylic Acids to Free Thiols via Radical Relay Acridine Photocatalysis Enabled by N—O Bond Cleavage. Chemical Science, 2024, 15: 644–650. DOI: 10.1039/D3SC05513B.

[12] Porey A.; Fremin S. O.; Nand S.; Trevino R.; Hughes W. B.; Dhakal S. K.; Nguyen V. D.; Greco S. G.; Arman H. D.; Larionov O. V. Multimodal Acridine Photocatalysis Enables Direct Access to Thiols from Carboxylic Acids and Elemental Sulfur. ACS Catalysis, 2024, 14: 6973–6980. DOI: 10.1021/acscatal.4c01289.

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