引言

         氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷和环丁烷都属于饱和四元环。它们的整体碳骨架相近，主要差异在于环内连接三碳片段的原子或基团不同。然而，在传统合成中，将环内氧改为氮、硫或碳，通常无法通过普通官能团转化完成，而要重新选择原料并构建四元环。

         2025年，Ying-Qi Zhang、Shuo-Han Li、Xinglong Zhang和Ming Joo Koh在《Nature》报道了一种光催化氧原子置换方法。该方法先将氧杂环丁烷选择性开环，形成无环1,3-二溴代中间体，再利用不同亲核试剂重建四元环或五元环，从而获得氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、环丁烷、吡唑烷和异噁唑烷等结构。[1]

         这项研究的核心是通过删除原有环内氧连接，再插入新的原子或结构单元，完成局部骨架重构。

1. 环内原子置换为什么比普通取代反应复杂

1.1 环内氧同时承担两根骨架连接键

         普通取代基通常只通过一根化学键连接在分子主体上。移除该取代基后，只需在原位置形成一根新键。

         氧杂环丁烷中的氧不同。它同时与两个环碳相连，是四元环骨架的一部分：

将氧移除会同时断开两根碳—氧键，四元环也随之打开。因此，净结果上的O→N、O→S或O→C转化，实际包括三个化学过程：

         1. 选择性活化环内氧；

         2. 打开四元环并保留三碳片段；

         3. 引入新的亲核单元并重新关环。

         这类反应属于骨架编辑，而不是常规的单键官能团交换。[3]

1.2 传统路线难以在不同四元环之间复用

         氮杂环丁烷通常从含氮前体出发，经亲核取代或环化反应构建；硫杂环丁烷需要含硫前体；环丁烷则常依赖碳—碳键形成反应。目标环内原子一旦改变，前体结构、保护基安排和环化条件往往也要随之调整。[6]

         因此，问题并不只是某个反应步骤效率较低，而是不同目标物缺少可以共同使用的高级中间体。

2. 反应设计：把氧杂环丁烷转化为1,3-二溴代中间体

2.1 氧杂环丁烷可视为环化的三碳片段

         从连接关系看，氧杂环丁烷相当于一个三碳链的两端通过氧原子连接。若两根碳—氧键被碳—溴键取代，环状结构就会转化为1,3-二溴代物：

1,3-二溴代物具有两个容易发生亲核取代的碳—溴键。亲核试剂可先置换其中一个溴，再通过分子内亲核取代置换另一个溴并关环。

         因此，反应设计的关键不是直接在完整四元环中把氧换掉，而是先制备一种能够接受多类亲核试剂的共同中间体。

2.2 代表性反应过程

         模型O→N反应采用三(2,2′-联吡啶)氯化钌(II)六水合物Ru(bpy)₃Cl₂·6H₂O作为光催化剂，以四溴化碳CBr₄为溴源，在无水N,N-二甲基甲酰胺DMF中先于室温下接受456 nm蓝光照射2 h；随后关闭光源，在60 ℃加热3 h，促进1,3-二溴代中间体形成。冷却后加入对甲氧基苯胺、N,N-二异丙基乙胺DIPEA和DMSO，在DMF与DMSO混合溶剂体系中完成氮杂环丁烷构建。模型产物的分离收率为85%。[1]

整体反应可概括为：

氧杂环丁烷

│ Ru(bpy)₃Cl₂·6H₂O、CBr₄、无水DMF

│ 456 nm蓝光、室温

↓

关闭光源，60 ℃加热

↓

1,3-二溴代中间体

│ 亲核试剂、碱

↓

重构后的四元环或五元环

         光催化步骤负责将氧杂环丁烷转化为二溴代中间体；最终环内原子或结构单元，则由后续加入的亲核试剂决定。

3. 作者提出的光催化开环机理及其依据

         以下路径是作者根据对照实验、DFT计算及既有光氧化还原化学提出的机理模型。

3.1 光氧化还原循环生成活化试剂

         光催化剂Ru(bpy)₃²⁺吸收蓝光后进入激发态。作者提出，激发态钌配合物向CBr₄发生单电子转移，生成Ru(bpy)₃³⁺、三溴甲基自由基和溴离子。

         三溴甲基自由基随后被认为与DMF形成自由基加合物，并经Ru(bpy)₃³⁺氧化形成阳离子中间体I，同时再生Ru(bpy)₃²⁺，完成光氧化还原循环。该设计源于可见光促进醇转化为卤代物的相关研究。[1,5]

         这一步中，光的作用是驱动单电子转移并生成后续开环所需的活化物种，而不是直接切断氧杂环丁烷的碳—氧键。

3.2 Vilsmeier–Haack型试剂活化环内氧

         根据作者提出的计算路径，溴离子进攻阳离子中间体I后，经碳—氧键断裂生成Vilsmeier–Haack型试剂II，并伴随生成羰基二溴化物Br₂CO和溴离子。DFT计算表明，该过程在热力学上有利。[2]

         氧杂环丁烷的氧利用孤对电子进攻试剂II的亚胺鎓碳，形成氧鎓型中间体III。此时，原有碳—氧键因氧原子带正电而明显活化。随后，溴离子以双分子亲核取代bimolecular nucleophilic substitution，S_N2方式进攻环碳，断开第一根碳—氧键，生成开环中间体IV。

DFT结果显示：

         ①氧杂环丁烷进攻Vilsmeier–Haack型试剂的计算活化自由能为16.6 kcal·mol⁻¹；

         ②随后的第一次溴离子开环能垒仅为1.7 kcal·mol⁻¹；

         ③开环中间体IV相对于中间体III显著降低，说明环张力释放为反应提供了较强驱动力。[2]

3.3 第二次溴代形成1,3-二溴代物

         开环中间体IV的一端已经形成碳—溴键，另一端仍通过氧与DMF衍生基团相连。第二个溴离子继续发生S_N2取代，断开剩余碳—氧键并释放DMF，得到1,3-二溴代中间体V。

         计算反应路径中，第二根碳—溴键的形成为能垒较高的步骤，从中间体IV计算得到的活化自由能为25.1 kcal·mol⁻¹。升高温度有利于二溴代物形成，并减少中间体IV水解生成甲酸酯副产物的竞争过程。[2]

3.4 实验结果支持二溴代中间体的形成

         作者通过对照实验获得了两项关键证据：

         这些结果与“DMF参与活化—氧杂环丁烷开环—二溴代物生成—亲核关环”的反应路径一致。[1]

4. 环内氧选择性的来源

         复杂分子中可能同时含有氧杂环丁烷、链状醚、酯和酰胺等多个含氧官能团。若活化试剂不能区分这些氧原子，反应就容易产生错误位点断裂。

         模型底物8同时含有氧杂环丁烷和链状醚。标准条件下，氧杂环丁烷发生O→N置换，而链状醚基本保持不变。计算结果将这种选择性归因于两个连续因素。[1-2]

4.1 环内氧对亲电试剂的进攻更有利

         对于模型底物8，氧杂环丁烷氧进攻Vilsmeier–Haack型试剂的过渡态TS3，比链状醚氧对应的过渡态TS3a低10.8 kcal·mol⁻¹。

         计算得到的电子结构参数也显示了相同趋势：

         在该模型底物中，上述局部Fukui函数及电荷计算结果与氧杂环丁烷氧具有更高亲核反应性的判断一致，因此其更容易首先与亲电性亚胺鎓碳形成键。[2]

4.2 四元环张力降低后续开环能垒

         形成氧鎓中间体后，溴离子进攻氧杂环丁烷环碳的计算能垒为1.7 kcal·mol⁻¹；对应的链状醚碳—氧键取代路径能垒为7.4 kcal·mol⁻¹。

四元环开环能够释放环张力，而链状醚不具备这一驱动力。因此，环张力主要促进的是氧被活化后的碳—氧键断裂，而不是光催化剂对底物进行直接识别。[2]

选择性可以归纳为两个阶段：

         较高的环内氧亲核性 → 优先形成氧杂环丁烷氧鎓中间体 → 四元环张力释放 → 优先发生溴离子开环

5. 亲核环重构决定产物类型

         1,3-二溴代物形成后，不同亲核试剂通过连续亲核取代构建不同环系。论文考察的主要转化如下。[1]

5.1 O→N：氮杂环丁烷的形成

         胺首先置换二溴代物的一端，形成含有剩余碳—溴键的开链胺。胺氮随后进行分子内S_N2取代，构建第二根碳—氮键并形成氮杂环丁烷。

         该反应适用于多种芳胺、烷基胺和磺酰胺，也能够处理含酯、酰胺、芳基卤化物、硼酸酯和杂芳环等官能团的底物。[1]

5.2 O→S：硫杂环丁烷的形成

         以九水硫化钠为硫源时，硫亲核体可连续置换两个溴并关环，生成硫杂环丁烷。与氮相比，硫原子还可继续氧化为亚砜或砜，为同一碳骨架提供不同氧化态的含硫结构。

         论文展示的O→S反应涵盖多种取代氧杂环丁烷，并用于复杂分子的后期转化。[1]

5.3 O→C：含碳单元置换与环丁烷形成

         缺电子腈类和丙二酸酯类化合物经碱去质子化后，可形成较稳定的碳亲核试剂。该碳亲核试剂先发生分子间取代，再通过分子内碳—碳键形成完成关环，得到取代环丁烷。

         这类反应说明，被插入的单元不限于杂原子，也可以是带有氰基或酯基的碳中心。所得官能团还可用于后续水解、还原或脱氧氟化等转化。[1]

5.4 双原子置换与扩环

         肼和羟胺衍生物含有两个相邻亲核原子。它们与1,3-二溴代中间体反应时，不再恢复四元环，而是在三碳片段两端插入N—N或N—O单元，生成五元环吡唑烷或异噁唑烷。

         这表明该反应不仅可以改变环内原子，还可以通过插入双原子单元改变环尺寸。[1]

6. 在药物相关分子合成中的作用

6.1 后期改变环内原子

         骨架编辑适合比较结构高度接近的化合物。研究人员可保留分子的芳环、侧链和立体中心，仅改变四元环中的氧、氮、硫或碳中心，从而考察环内原子对活性、极性、代谢稳定性和构象的影响。

论文将一个含氧杂环丁烷的磷酸二酯酶4 ,phosphodiesterase 4，PDE4抑制剂转化为相应的硫杂环丁烷类似物：

         ①原氧杂环丁烷化合物的半数抑制浓度IC₅₀为52 nM；

         ②硫杂环丁烷类似物的IC₅₀为17 nM；

         ③O→S转化产率为41%。

         该实例中，含硫类似物的体外抑制活性约提高3倍。它说明环内原子置换能够快速提供可直接进行生物活性比较的对应类似物，但单个实例不能代表所有O→S转化都会提高活性。[1]

         研究还将含氧杂环丁烷的乙型肝炎病毒抑制剂骨架转化为相应硫杂环丁烷衍生物，说明多个亲核和亲电官能团共存时仍可进行后期编辑。[1]

6.2 制备1,1-二氟环丁烷等排体

         论文以抗结核候选化合物前体6为底物，先经光催化开环，并以对甲苯磺酰甲基异腈TosMIC和NaH完成O→C环化，再经酸性水解得到环丁酮74，综合收率为41%；随后使用二乙氨基三氟化硫DAST进行脱氧氟化，以68%收率得到1,1-二氟环丁烷7。

         这条路线保留了原分子中的螺环碳骨架和芳胺侧链，仅在后期将氧杂环丁烷改为1,1-二氟环丁烷，减少了为含氟环丁烷重新构建整条路线的需求。[1]

6.3 合成路线缩短来自较晚的结构分化

         论文还完成了两个高级药物中间体的简化形式合成：

         其中，呼吸道合胞病毒respiratory syncytial virus，RSV抑制剂前体79的四步路线总收率约31%，而论文引用的八步路线总收率低于18%。细胞周期蛋白依赖性激酶2（cyclin-dependent kinase 2，CDK2）抑制剂前体2则由氧杂环丁烷前体经还原胺化、O→S置换及后续硫氧化等操作获得。[1]

这里需要区分两种步骤计算方式：

         ①一次骨架编辑流程：论文将从氧杂环丁烷开环到环重构的总体转化概括为single operation。模型O→N反应可在同一反应体系中顺序完成，而部分O→S、O→C及双原子插入流程包含过滤、除溶剂或转移操作，因此不宜将所有反应都理解为严格的一锅法；

         ②完整合成路线：还包括氧杂环丁烷前体制备、保护基处理、氧化或后续衍生化。

         该研究并非把所有八至十二步的完整合成都压缩为一步，而是用一段关键骨架编辑流程替代了传统路线中的多次官能团转换和重新造环，使代表性完整路线缩短为四步。

7. 合成路线缩短的化学原因

7.1 共同前体减少重复合成

         传统方法往往需要分别制备含氮、含硫和含碳四元环前体：

含氮前体 ──多步处理──→ 氮杂环丁烷

含硫前体 ──多步处理──→ 硫杂环丁烷

含碳前体 ──多步处理──→ 环丁烷

氧原子置换方法则允许先制备氧杂环丁烷，再在后期选择不同亲核试剂：

这样，氧杂环丁烷之前的合成步骤可以在多个目标结构之间共用。路线缩短主要来自以下变化：

         ①不再为每一种环内原子单独设计造环前体；

         ②减少氧化态调整和保护基操作；

         ③将环内原子的选择推迟到分子主体构建完成之后；

         ④利用同一高级中间体制备一组对应类似物。

7.2 结构变化更适合建立对应类似物关系

         如果两个候选分子的其他结构相同，仅环内原子不同，它们构成更清晰的对应类似物。活性或理化性质的变化更容易与O→N、O→S或O→C替换联系起来。

8. 适用条件与待解决问题

8.1 官能团兼容性并非没有限制

         该方法能够耐受多类醚、酯、酰胺、杂芳环和芳基卤化物，但作者报告含游离脂肪醇的氧杂环丁烷未得到预期氮杂环丁烷，原因与羟基在反应条件下发生溴化有关。[1]

因此，底物中是否含有容易被溴化或与强亲电物种反应的基团，仍需结合具体结构评估。

8.2 O→C反应依赖稳定化碳亲核试剂

         论文中的O→C反应主要使用α-氰基化合物和丙二酸酯等能够形成稳定碳负离子的亲核试剂。普通烷基碳亲核试剂是否能够获得相同效果，尚未在该研究中得到广泛验证。

与O→N和O→S相比，O→C的亲核试剂类型和产物结构范围相对集中。

8.3 放大研究需要考虑光化学与含溴试剂

反应使用钌光催化剂、CBr₄和蓝光照射。从工艺开发角度，还需评价：

         ①放大时的光穿透和传质；

         ②CBr₄及含溴副产物的安全管理；

         ③钌催化剂残留控制；

         ④溴化废物处理；

         ⑤连续流光反应器能否改善放大效率。

         路线步数减少能够降低部分物料和操作消耗，但并不直接等同于整体环境负荷已经降低。完整评价还需结合试剂用量、溶剂、反应浓度、分离过程和废物组成。

         此外，补充信息中的代表性反应主要在0.05–0.2 mmol规模开展，并通常采用无水溶剂和氮气条件，因此克级放大、批间稳定性及更高浓度条件下的适用性仍需进一步验证。

9. 光催化氧杂环丁烷原子置换研究相关代表化学品

表1. 光催化开环与反应体系

表2. 氧到氮骨架重构用氮亲核试剂

表3. 氧到硫、氧到碳、双原子插入及后续衍生化试剂

表4. 与氧杂环丁烷骨架编辑相关的四元环砌块示例

         注：以上为阿拉丁代表性科研及配方研究相关产品，表中是与该研究方向相关的代表性砌块，并非均为原论文实验直接使用的试剂。更多产品规格、级别、COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Zhang Y.-Q., Li S.-H., Zhang X., Koh M. J. Photocatalytic oxygen-atom transmutation of oxetanes. Nature, 2025, 647: 906–912. DOI: 10.1038/s41586-025-09723-3.

[2] Supplementary Information for: Zhang Y.-Q., Li S.-H., Zhang X., Koh M. J. Photocatalytic oxygen-atom transmutation of oxetanes. Nature, 2025, 647: 906–912. DOI: 10.1038/s41586-025-09723-3.

[3] Jurczyk J., Woo J., Kim S. F., Dherange B. D., Sarpong R., Levin M. D. Single-atom logic for heterocycle editing. Nature Synthesis, 2022, 1: 352–364. DOI: 10.1038/s44160-022-00052-1.

[4] Rojas J. J., Bull J. A. Oxetanes in drug discovery campaigns. Journal of Medicinal Chemistry, 2023, 66: 12697–12709. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01101.

[5] Dai C., Narayanam J. M. R., Stephenson C. R. J. Visible-light-mediated conversion of alcohols to halides. Nature Chemistry, 2011, 3: 140–145. DOI: 10.1038/nchem.949.

[6] Malarney K. P., KC S., Schmidt V. A. Recent strategies used in the synthesis of saturated four-membered heterocycles. Organic & Biomolecular Chemistry, 2021, 19: 8425–8441. DOI: 10.1039/D1OB00988E.

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